Gestion d'un premier traitement efficace

Nous ne traitons ici que des options de substitution de tout ou partie du premier traitement antirétroviral chez des patients en succès virologique (charge virale < 50 copies/ml), dans un objectif d'optimisation de l'efficacité et surtout de la tolérance de ce traitement. Nous ne traitons ni du suivi des patients (voir Chapitre 6), ni de la prise en charge des complications des traitements antirétroviraux (voir Chapitre 7).
Cette question a fait l'objet de plusieurs essais thérapeutiques, à une époque où les premiers traitements antirétroviraux comportaient systématiquement un IP et nécessitaient souvent trois prises et de nombreuses unités de prise par jour. Les traitements disponibles en première ligne aujourd'hui rendent cette préoccupation moins importante.

De façon générale, il faut retenir que :
– le changement de traitement chez un patient en succès thérapeutique ne doit être envisagé que lorsque la charge virale est inférieure à 50 copies/ml depuis au moins 6 mois (AIII) ;
– le traitement de substitution ne doit pas comporter de médicament connu pour avoir déjà entraîné un effet indésirable ou vis-à-vis duquel une résistance est documentée (AIa).

Stratégies validées

Changement d'une première trithérapie comportant un IP

Objectifs

L'utilisation d'associations ne comprenant pas d'IP a été évaluée pour diminuer le risque de survenue de lipodystrophie, de troubles métaboliques ou cardiovasculaires, la complexité du traitement et le nombre global de comprimés à prendre. Les IP disponibles aujourd'hui, moins toxiques et permettant de construire des schémas thérapeutiques en prise unique quotidienne, rendent ces préoccupations moins importantes.

Stratégies

Deux types d'associations sans IP ont été évalués.

- Associations de 2 INTI + 1 INNTI.
Plusieurs essais comparatifs ont montré l'efficacité de cette stratégie, tant en termes immunovirologiques que d'amélioration des paramètres lipidiques [54-56]. L'utilisation des associations comportant la névirapine semble être associée à un meilleur profil lipidique que l'utilisation des association comportant l'efavirenz (c'est-à-dire HDL-cholestérol, cholestérol total, triglycérides) [57, 58]. Le risque plus élevé de survenue d'effets indésirables hépatiques avec la névirapine, constaté chez les patients naïfs de traitements antirétroviraux ayant des CD4 élevés (femmes ayant plus de 250 CD4/mm3 ou hommes ayant plus de 400 CD4/mm3), n'est pas retrouvé chez
les patients prétraités ayant des CD4 élevés, en particulier si la charge virale est indétectable au moment de l'introduction de la névirapine [59, 60].
En cas d'échec, le risque d'émergence de résistance à l'ensemble des médicaments d'une association comportant 2 INTI + 1 INNTI est élevé, compte tenu de la faible barrière génétique à la résistance de ce type d'association [56] (AIa).

- Associations de 3 INTI, comprenant le plus souvent l'abacavir.
La simplification d'une première trithérapie avec un IP efficace par une association de trois INTI, qui est contre-indiquée chez des patients ayant des antécédents d'échec à des traitements comprenant des INTI (AIa), peut être envisagée au cas par cas lorsque les avantages escomptés en termes de tolérance et d'observance semblent l'emporter sur le risque de moindre puissance antirétrovirale (BIa) [61-65].

Stratégies non recommandées

Changement pour une association ne comprenant pas d'INTI

À l'époque où le ténofovir et l'abacavir n'étaient pas disponibles, cette stratégie avait pour principal objectif de diminuer le risque de survenue d'une lipo-atrophie et d'une cytopathie mitochondriale. Elle avait par ailleurs pour objectif d'épargner la classe des INTI [66].
La simplification d'une première ligne de traitement efficace par l'association d'un INNTI et d'un IP/r n'est pas recommandée chez des patients ne présentant pas d'effet indésirable du traitement en cours (AIa).
En dehors d'essais thérapeutiques, la simplification d'une première ligne de traitement efficace par l'association d'un IP/r + raltégravir ou maraviroc n'est pas recommandée (CIII).

Traitements intermittents

Les traitements intermittents, qu'ils soient à durée fixe ou guidés par les lymphocytes CD4, ne sont pas recommandés dans la prise en charge des patients en succès immunovirologique sous un premier traitement antirétroviral efficace (AIa).

Les stratégies en cours de validation et/ou insuffisamment validées

Allègement d'une trithérapie avec un IP/r par une monothérapie d'IP/r

Récemment, des études pilotes puis des essais cliniques ont évalué l'efficacité des stratégies de maintenance par des IP/r en monothérapie : atazanavir/r et surtout lopinavir/r [67-70]. Les études ayant évalué l'efficacité de l'atazanavir/r en monothérapie sont des études pilotes. Les résultats de ces études ne sont pas encourageants. L'une de ces études a été prématurément interrompue compte tenu de la survenue d'un nombre important d'échecs virologiques [71]. Les études ayant évalué l'efficacité du lopinavir/r en monothérapie sont plus prometteuses [72, 73]. Ces études ont été en général menées chez les patients n'ayant pas d'antécédent d'échec virologique aux IP. Les patients ont été randomisés entre monothérapie de lopinavir/r versus trithérapie conventionnelle contenant lopinavir/r après 6 mois d'indétectabilité. Il a été montré une équivalence entre les deux bras. Ces études montrent toutefois une fréquence plus élevée de virémie entre 50 et 500 copies/ml dans le groupe monothérapie même si l'on note l'absence de risque plus élevé de sélection de mutants résistants. Des essais cliniques sont actuellement en cours pour également évaluer l'efficacité du darunavir/r en monothérapie.

Le darunavir/r est un candidat potentiel à la monothérapie compte tenu de ses propriétés pharmacologiques et de sa barrière génétique élevée. Bien que les résultats des essais cliniques ayant évalué l'efficacité des IP, et surtout le lopinavir/r en monothérapie, soient prometteurs, ces stratégies sont plus fréquemment associées à des virémies faibles qu'une trithérapie conventionnelle et, de plus, leur impact sur le contrôle de la réplication virale dans les sanctuaires anatomiques (sperme, système nerveux central) est mal connu. Elles ne doivent donc être pour le moment utilisées que dans le cadre d'essais cliniques (CIII).

Remplacement de l'IP/r par l'atazanavir/r

L'atazanavir/r offre l'intérêt de la simplicité de prise (1 prise par jour de 2 gélules, plus 100 mg de ritonavir). L'atazanavir non potentialisé semble avoir un faible impact sur les paramètres lipidiques, mais cela est probablement moins le cas pour l'atazanavir/r. Deux essais cliniques randomisés menés notamment chez les patients n'ayant pas d'antécédents d'échec virologique aux IP ont montré que la substitution de l'IP par l'atazanavir engendre une amélioration significative des paramètres lipidiques, mais l'atazanavir n'était pas potentialisé par le ritonavir chez tous les patients du bras de substitution (atazanavir potentialisé uniquement en cas d'association au ténofovir) [74, 75]. Or il semble même exister une corrélation entre l'association de l'atazanavir au ritonavir et la survenue de troubles métaboliques [75]. L'atazanavir/r expose à une majoration des risques d'interactions médicamenteuses (avec le ténofovir, les anti-acides et anti-sécrétoires et les inducteurs enzymatiques, etc.). Le remplacement de l'IP/r en cours par l'atazanavir/r peut être utile chez des patients n'ayant pas d'antécédents d'échec virologique aux IP, si le patient demande un schéma d'une prise par jour (AIb).

Gestion de situations particulières

Interruptions de traitement

La règle générale est qu'il n'y a pas de bénéfice à espérer d'un arrêt du traitement antirétroviral chez un patient en succès thérapeutique, et ces stratégies ne sont pas recommandées. Il existe cependant deux types de situations où une interruption de traitement peut se discuter.

Chez les patients en succès d'un traitement antirétroviral entrepris à une époque où il était recommandé de débuter un traitement antirétroviral très tôt dans l'histoire naturelle de l'infection par le VIH (deuxième moitié des années 1990), un essai a montré qu'il était possible d'interrompre de façon prolongée le traitement antirétroviral chez une grande proportion de ces patients sans que les lymphocytes CD4 descendent au-dessous de 350/mm3
[76]. L'un des facteurs prédictifs de la durée de l'interruption du traitement était l'ADN proviral.

Certains patients peuvent éprouver le besoin d'interrompre transitoirement leur traitement, pour diverses raisons (retour au pays de patients migrants, séjour dans certains pays, pour tester l'hypothèse de la responsabilité du traitement antirétroviral dans certains signes généraux comme une fatigue inexpliquée…). Il est actuellement recommandé d'éviter d'interrompre un traitement antirétroviral ; cependant, plutôt que de laisser le patient prendre seul la décision d'interrompre son traitement, il est préférable de l'accompagner médicalement, avec les points de repère suivants :
- rappeler les risques de l'interruption de traitement et la nécessité d'un renforcement des mesures de prévention de la transmission sexuelle du VIH ;
- éviter une interruption de traitement si le nadir de CD4 était inférieur à 250/mm3 [77-81] (AIIa) ;
- prévoir une durée d'interruption la plus courte possible (AIII) ;
- réaliser une interruption de tout le traitement antirétroviral ;
- si le traitement utilisé comporte un INNTI, proposer son remplacement par un IP/r avant l'interruption (AIII). Si cela ne peut être envisagé, l'INNTI doit être arrêté environ 2 semaines avant les INTI (AIII) ;
- programmer une surveillance des lymphocytes CD4 et prévoir une reprise de traitement dès que leur nombre devient inférieur à 350/mm3 [82] (AIII).

Retrait du ritonavir dans un traitement avec atazanavir

Dans certaines situations (hyperbilirubinémie importante avec ictère, concentrations plasmatiques d'atazanavir élevées, hyperlipidémie), on peut envisager d'interrompre l'administration du ritonavir, à condition d'utiliser une dose d'atazanavir de 400 mg/j et de vérifier que les concentrations résiduelles d'atazanavir restent satisfaisantes.

Dissociation immunovirologique

Chez les patients ayant une charge virale contrôlée avec une restauration immunitaire partielle (taux de lymphocytes CD4 < 200/mm3) malgré un traitement antirétroviral efficace depuis au moins 6 mois, l'utilisation de l'interleukine 2, n'est plus recommandée (voir Chapitre 17).