Prise en charge des situations d'échec virologique

L'objectif d'un traitement antirétroviral, quelle que soit la situation (première ligne, lignes ultérieures, y compris après multi-échecs) doit être l'obtention et le maintien d'une charge virale plasmatique inférieure à 50 copies/ml.

Définitions

Que ce soit après l'introduction d'un premier traitement ou d'un traitement ultérieur, on distingue :
- la non-réponse au traitement, définie par une réduction de la charge virale un mois après l'initiation du traitement de moins de 2 log10 copies/ml s'il s'agit du premier traitement, ou de moins de 1 log10 copies/ml s'il s'agit d'un traitement prescrit en situation d'échec virologique ;
- l'échec primaire, défini par la persistance d'une charge virale détectable (> 50 copies/ml) 6 mois après l'instauration du premier traitement ;
- l'échec secondaire, correspondant à un rebond de la charge virale à plus de 50 copies/ml après une période de succès virologique, confirmé sur deux prélèvements consécutifs.

Il convient de distinguer l'échec virologique de deux situations bien différentes :
- un arrêt de traitement ;
- un « blip » de la charge virale, qui correspond à une virémie transitoire de faible amplitude (détection d'une charge virale comprise entre 50 et 1 000 copies/ml sur un prélèvement, le prélèvement de contrôle réalisé dans les meilleurs délais retrouvant une charge virale inférieure à 50 copies/ml). Ce blip, parfois expliqué par la sensibilité de la technique de détection, correspond habituellement à un accident réplicatif ponctuel souvent secondaire à un épisode de moindre observance [83-85] ou à un épisode infectieux intercurrent [86]. Son caractère isolé ou répété, chez un patient en première ligne de traitement, n'a pas de conséquence en termes de risque d'échec virologique ultérieur ou d'évolution des CD4 [84]. Hormis la vérification de la charge virale, un blip chez un patient dont la charge virale était confirmée antérieurement à moins de 50 copies/ml ne doit conduire à aucune autre intervention qu'un renforcement de l'observance, si nécessaire (BIIb).

Conséquences de l'échec virologique et indications de changement de traitement

L'échec virologique, lorsqu'il perdure, expose au risque d'accumulation de mutations de résistance [87, 88], y compris dans les sanctuaires [89], d'enrichissement de la population virale en virus de tropisme non-R5, de détérioration immunologique [80, 81, 83] et de progression clinique [84, 90].

L'ensemble de ces éléments conduit à recommander une intervention thérapeutique rapide en cas d'échec virologique, lorsque la charge virale est supérieure à 500 copies/ml (AIII), et ce quel que soit le niveau de lymphocytes CD4 (BIII). Bien qu'on ne dispose pas de données aussi démonstratives dans les situations d'échec « modéré » (charge virale confirmée comprise entre 50 et 500 copies/ml), il est également recommandé de modifier le traitement ou de le renforcer dans cette situation (BIII).

Changement de traitement en cas d'échec virologique

Principes généraux

Afin de choisir de manière optimale la nouvelle association d'antirétroviraux, il convient d'analyser l'échec virologique :
- évaluation de l'observance en portant une attention particulière aux facteurs associés à des difficultés d'observance [92], tels que syndrome dépressif, alcoolisme, conditions sociales précaires, troubles des fonctions cognitives [92] ;
- recherche d'effets indésirables, notamment des troubles digestifs, une asthénie, des modifications corporelles, fréquemment associés à une rupture d'observance ;
- interrogatoire sur l'ensemble des médicaments pris par le patient, prescrits ou non, en recherchant de possibles interactions médicamenteuses, en particulier les modificateurs du pH gastrique avec certains IP/r ;
- dosage plasmatique des concentrations résiduelles d'INNTI et/ou d'IP/r, surtout si l'on évoque un défaut d'observance, une interaction médicamenteuse ou une intolérance ;
- historique complet des antirétroviraux pris par le patient depuis le premier traitement, en repérant les intolérances graves ;
- test génotypique de résistance réalisé sous le traitement ayant entraîné l'échec virologique (AII) et interprété selon les dernières recommandations du groupe AC11 de l'ANRS. Il n'y a pas d'indication à réaliser un test phénotypique de résistance, quels que soient la méthodologie ou le système d'interprétation proposé (AIII). Il est nécessaire de prendre en compte les données de l'ensemble des génotypes de résistance réalisés chez le patient. Il existe, en effet, un archivage cellulaire des mutations, avec un risque de réapparition rapide de certaines mutations en cas d'administration d'un traitement suboptimal.
Si un patient a un historique d'échec virologique sous un traitement comportant l'efavirenz ou la névirapine, il faut considérer qu'il existe une résistance à l'efavirenz et à la névirapine, même si l'on ne dispose pas des résultats d'un test génotypique de résistance. Il peut parfois être utile de demander la réalisation, sur un (des) échantillon(s) antérieur(s) de plasma stocké(s), d'un test génotypique de résistance et de dosages pharmacologiques, surtout pour les IP/r, éventuellement pour les INNTI. Les génotypes antérieurs doivent être impérativement réinterprétés au vu de l'algorithme le plus récent de l'AC11 de l'ANRS ;
- niveau de la charge virale. La probabilité d'obtention d'une charge virale inférieure à 50 copies/ml avec le nouveau traitement est d'autant plus élevée que la charge virale lors du changement est faible (AI).

Conduite à tenir selon la situation d'échec virologique

Non-réponse au traitement initial

Elle correspond dans la grande majorité des cas à un défaut d'observance, ce qui nécessite une intervention corrective, en fonction des facteurs associés identifiés. Il est toutefois souhaitable de vérifier :
- que le schéma prescrit est optimal (absence de mutations de résistance sur le test génotypique préthérapeutique). Ce dernier doit être réinterprété avec l'algorithme le plus récent du groupe AC11 de l'ANRS ;
- l'absence de troubles d'absorption ou d'interférence pharmacologique, notamment médicamenteuse, en s'aidant de dosages des antirétroviraux. Un ajustement des doses et/ou une adaptation et/ou une modification des traitements associés, avec contrôle par de nouveaux dosages, peuvent s'avérer utiles.
Une modification du traitement antirétroviral peut également se discuter.
Dans les autres situations (échec primaire ou secondaire), l'attitude thérapeutique est fondée sur les résultats du test génotypique de résistance.

• Première situation :
Le test génotypique ne met pas en évidence de mutation(s) de résistance.
Il s'agit avant tout d'un défaut d'observance, nécessitant, après analyse des causes d'inobservance, un travail d'éducation thérapeutique et d'aide à l'observance. Il faut insister particulièrement sur la prise en charge d'un syndrome dépressif, d'un alcoolisme et sur la prise en charge psychosociale. Un changement de traitement ne constitue pas la réponse la plus appropriée dans ces situations d'inobservance [89]. Toutefois, si l'inobservance est liée à des effets indésirables, le changement de traitement peut améliorer l'observance. Tout changement de traitement dans ce contexte (absence de mutations sur le test génotypique de résistance) doit tenir compte de l'historique des génotypes antérieurs (s'ils sont disponibles), des éventuels échecs virologiques antérieurs et de la tolérance, afin d'éviter de remplacer par une ou des molécules insuffisamment actives ou mal tolérées.

• Deuxième situation :
le test génotypique met en évidence des mutations de résistance.
Le choix du nouveau traitement doit prendre en compte toutes les données disponibles :
- ensemble des tests génotypiques de résistance disponibles (actuel et antérieurs), interprétés avec l'algorithme le plus récent de l'AC11 de l'ANRS. Il convient de tenir compte de l'ensemble des mutations, sur l'ensemble des génotypes disponibles ;
- historique du traitement antirétroviral ;
- tolérance et toxicité des différents antirétroviraux reçus ;
- charge virale plasmatique et nombre de lymphocytes CD4.
Une réunion multidisciplinaire associant au moins clinicien(s), virologue(s) et pharmacologue(s) est souhaitable pour faciliter l'orientation du nouveau traitement et les modalités du suivi ultérieur (dosages notamment). La réalisation d'interruptions thérapeutiques n'est pas recommandée, quelle que soit la situation immunovirologique [93, 94].
La situation optimale est celle où l'on peut construire un schéma thérapeutique comportant deux ou, de préférence, trois médicaments actifs [95, 98]. Peut être considéré comme actif un antirétroviral : a) appartenant à une classe non
encore utilisée ; b) appartenant à une classe déjà utilisée mais pour lequel le(s) génotype(s) de résistance actuel (et antérieurs) montre(nt) l'absence de résistance certaine ou de résistance possible à cet antirétroviral.
Le groupe d'experts considère que l'objectif idéal de trois molécules actives doit être d'autant plus recherché que la charge virale est élevée. Si elle est modérément élevée (< 10 000-30 000 copies/ml), l'utilisation de deux molécules pleinement actives peut être suffisante pour l'obtention d'une suppression virologique maximale (CV < 50 copies/ml).
Dans tous les cas, un contrôle précoce (un mois après) de la charge virale et de la tolérance sous le nouveau traitement est nécessaire, le délai pour l'obtention d'une charge virale indétectable dépendant du niveau de charge virale au changement de traitement.

Ainsi, parmi les IP/r, en présence de mutation(s) majeure(s) sur la protéase, il convient de sélectionner un IP/r pour lequel le génotype montre une sensibilité. Parmi les INNTI, l'étravirine reste fréquemment active malgré une résistance à l'efavirenz et/ou à la névirapine.

Pour les INTI, la présence de plus de trois ou quatre TAM, outre qu'elle entraîne une résistance à la zidovudine, la stavudine et la didanosine, diminue de manière notable l'activité de l'abacavir et celle du ténofovir. Le maintien d'une combinaison d'INTI en cas de multirésistance à cette classe d'antirétroviraux ne se justifie probablement plus, lorsque d'autres antirétroviraux pleinement actifs sont disponibles. Toutefois, tous les essais cliniques réalisés avec les nouveaux antirétroviraux au cours de la période 2002-2007 ont comporté un traitement optimisé avec INTI, suggérant leur possible contribution à l'efficacité observée. La décision du maintien ou non d'INTI doit reposer sur le bénéfice potentiel (activité résiduelle, fitness, peu de comprimé[s] supplémentaire[s]) et le risque (toxique essentiellement).

Des essais cliniques sont en cours pour évaluer les combinaisons des nouveaux antirétroviraux dans l'échec virologique, sans ou avec INTI additionnels maintenus. Le cas particulier de la mutation M184V, associée à la résistance à lamivudine/emtricitabine, mérite une mention particulière. Compte tenu de leur excellente tolérance et de leur facilité d'utilisation, le maintien de l'une ou l'autre de ces molécules, en présence de la mutation M184V, peut être envisagé, non pas dans un but de renforcement de l'activité antivirale du nouveau traitement, mais de maintien d'une capacité réplicative virale diminuée.
Le raltégravir doit être considéré comme un antirétroviral pleinement actif chez tous les patients naïfs pour la classe des inhibiteurs d'intégrase. En raison d'un risque élevé (> 80 %) d'émergence de mutations de résistance en cas d'échec virologique, l'association au raltégravir d'au moins un, voire deux, antirétroviraux actifs est impérative.
L'enfuvirtide doit être considéré comme un antirétroviral pleinement actif chez tous les patients naïfs pour la classe des inhibiteurs de fusion. L'inconvénient de l'administration biquotidienne et sous-cutanée de cet antirétroviral conduit à le proposer uniquement dans les situations où il n'y a pas de possibilité d'avoir par ailleurs trois molécules pleinement actives et/ou pour renforcer initialement, pour une durée à déterminer au cas par cas, le nouveau traitement antirétroviral lorsque celui-ci comporte une ou deux molécules vis-à-vis desquelles sont mises en évidence des mutations de résistance, même si l'algorithme génotypique considère qu'il existe une sensibilité de cette (ou ces) molécule(s).

L'utilisation du maraviroc nécessite qu'un test de tropisme démontre l'absence de virus de tropisme non-R5 (voir Chapitre 13).
Les essais thérapeutiques les plus récents réalisés avec les nouvelles molécules ont mis en évidence des taux de succès virologique (CV < 50 copies/ml) proches de ceux obtenus chez les patients en première ligne de traitement (70-75 %) [Cooper DA, CROI 2008, Abs. 788 ; Steigbigel R, CROI 2008, Abs.789 ; Hardy D, CROI 2008, Abs. 792 ;
Haubrich R, CROI 2008, Abs. 790 ; Johnson M, CROI 2008, Abs. 791].

En pratique, le nouveau schéma thérapeutique comportera en règle générale :
- un IP/r sélectionné au vu du génotype actuel et des antériorités thérapeutiques et génotypiques ;
et
- soit un antirétroviral d'une nouvelle classe thérapeutique non antérieurement reçue par le patient et au moins un autre antirétroviral actif appartenant ou non à une classe déjà reçue ;
- soit au moins deux autres antirétroviraux actifs appartenant ou non à une classe déjà reçue.
L'association de deux IP/r n'est pas recommandée (AII).
Il n'est pas non plus recommandé d'« épargner » des antirétroviraux pour une utilisation ultérieure, mais de sélectionner les molécules ayant une activité prévisible certaine ou hautement probable, en tenant compte du risque d'interactions médicamenteuses et en respectant les contre-indications et ou les adaptations posologiques nécessaires.
L'amélioration de la démarche d'analyse et de prise en charge des situations d'échec virologique, et l'arsenal thérapeutique disponible en 2008, ainsi qu'une meilleure gestion des premiers échecs ont conduit à limiter considérablement les situations de multi-échecs virologiques.
Si l'évaluation amène à considérer qu'aucun ou au maximum un médicament est actif, il paraît dans la majorité des cas préférable d'éviter d'utiliser la seule molécule active restante, même si elle appartient à une classe non encore utilisée. Cette situation devient et doit être de plus en plus exceptionnelle. Le recours à une « consultation spécialisée de prise en charge de l'échec », dans un centre de référence, est souhaitable avec, si possible, l'inclusion du patient dans un essai thérapeutique proposant des molécules nouvelles ou des molécules de nouvelles classes. Chaque COREVIH devrait organiser ces consultations, pour y référer les patients en multiéchec.
Si le taux de lymphocytes CD4 est supérieur à 200/mm3, et que le génotype montre une résistance à l'ensemble des médicaments prescrits, il est recommandé de ne pas modifier le traitement, en surveillant le taux de lymphocytes CD4, la survenue de manifestations cliniques et en pesant le risque de voir s'accumuler des mutations de résistance supplémentaires, surtout dans la classe des IP/r.
Si le taux de lymphocytes CD4 est inférieur à 200/mm3, avec un risque de progression clinique, le maximum doit être fait pour optimiser le traitement, en recyclant les molécules déjà utilisées et en les associant. Il faut pour cela considérer l'ensemble des médicaments déjà utilisés ou supposés d'activité limitée, en tenant compte des problèmes de toxicité et d'interactions, en maintenant les molécules ayant une activité résiduelle ou diminuant la capacité réplicative (lamivudine, emtricitabine, didanosine) [99]. Cette stratégie n'est toutefois pas parfaitement évaluée (CIII). Il est conseillé d'adapter les doses des IP/r aux dosages plasmatiques, dans la limite des concentrations considérées comme gardant une activité sur des souches multirésistantes (selon le concept de GIQ, voir Chapitre 13) [100]. Chez ces patients, le maintien d'une charge virale inférieure à 10 000 copies/ml est associé à un moindre risque de progression ou de décès, ou de chute des CD4 [90, 101].
Cette attitude de recyclage/optimisation avec les molécules existantes doit être comprise du patient. Elle peut permettre de « gagner du temps » pour bénéficier ultérieurement d'un nouveau schéma thérapeutique comportant deux molécules actives, si leur développement se fait dans les délais prévisibles.
Il convient dans tous les cas de mettre en balance d'un côté le bénéfice, même marginal, du maintien d'un traitement antirétroviral non optimal qui permet de limiter la réplication et de diminuer la capacité réplicative, et de l'autre côté le risque d'accumulation de mutations de résistance qui pourrait compromettre encore plus la « construction » d'un schéma thérapeutique actif lorsque de nouvelles molécules seront disponibles.

• Troisième situation :
le test génotypique n'est pas réalisable (pour des raisons techniques, en particulier lorsque la charge virale plasmatique est basse).
Bien qu'on ne dispose pas de données robustes dans les situations d'échec « modéré » (charge virale confirmée comprise entre 50 et 500 copies/ml), il est recommandé de modifier le traitement en tenant compte du traitement en cours (en particulier l'utilisation d'INNTI), de l'historique antirétroviral et des résistances possibles, par exemple en changeant un INNTI pour un IP/r. Chez les patients en échec sous INNTI, le maintien de la névirapine et/ou de l'efavirenz expose à une accumulation de mutations de résistance aux INNTI, pouvant compromettre l'activité ultérieure de l'étravirine. Il n'y a pas d'indication à intensifier le traitement antirétroviral.