VIH et hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)

L'HTAP, une maladie pas si rare que ça dans le VIH

L'HTAP est définie par l'élévation des pressions au niveau des artères pulmonaires dans lesquelles des résistances à l'écoulement sanguin sont augmentées. Dans l'HTAP, la pression artérielle pulmonaire moyenne est égale ou supérieure à 25 mm Hg au repos et à 30 mm Hg à l'effort (chez le sujet sain, cette pression est comprise entre 10 et 15 mm Hg).

Les cellules des parois vasculaires des patients souffrant d'HTAP ont un fonctionnement anormal. Elles secrètent de façon excessive une neuro-hormone, l'endothéline (cf. encadré p. 12). C'est une substance fortement vasoconstrictive et génératrice de fibrose qui provoque un rétrécissement des artères pulmonaires, ainsi qu'une intense prolifération cellulaire pulmonaire aboutissant à une hypertrophie des parois des artères pulmonaires.

Parallèlement, il existe un défaut de production de substances vasodilatatrices (prostacycline, monoxyde d'azote), ce qui amplifie ce phénomène. Il en résulte une hypertrophie du ventricule droit du cœur (le ventricule droit du cœur augmente de volume et « écrase » le ventricule gauche), la force du muscle cardiaque diminue, ainsi que le débit cardiaque qui n'arrive pas à s'adapter, ce qui donne une insuffisance cardiaque droite. La survie moyenne de ces malades est de deux à trois ans, certains ne vivant que quelques mois et d'autres des années, selon la sévérité de la maladie et leur réponse aux différents traitements.

Les symptômes de l'HTAP

Il n'existe pas de signes cliniques spécifiques de l'HTAP. La fatigue, l'essoufflement (dyspnée) à l'effort, parfois des douleurs thoraciques sont les seuls signes du début de la maladie, ce qui explique le retard de diagnostic, en moyenne de deux ans après l'apparition des premiers symptômes. Quand la maladie est plus avancée et l'insuffisance cardiaque droite installée, des sensations de malaises passagers (lipothymies), des palpitations, des évanouissements lors d'efforts, des hémoptysies (crachats de sang), des hépatalgies (douleurs au niveau du foie), des œdèmes aux chevilles peuvent être observés, ainsi qu'une dyspnée au repos.

A l'auscultation, il est possible de trouver une tachycardie sinusale (accélération du rythme cardiaque), un éclat de B2 au foyer pulmonaire, un bruit de galop, un souffle d'insuffisance tricuspidienne ou un souffle diastolique d'insuffisance pulmonaire.

Etiologie et facteurs de risques

Certaines HTAP (moins de 10 %) surviennent dans un contexte familial. Ces HTAP peuvent se transmettre avec des sauts fréquents de génération. Une anomalie génétique (mutation d'un gène BMPR2) est retrouvée dans 50 % de ces HTAP familiales.

Les HTAP sont dites idiopathiques (ex-primitives) lorsqu'aucune cause ou facteur de risques ne sont retrouvés, ce qui est la majorité des cas dans la population générale.

Certaines HTAP sont associées à un ou plusieurs facteurs de risques identifié(s). Elles n'ont pas de cause connue, mais elles surviennent plus fréquemment dans certaines situations comme la prise de certains anorexigènes (coupe-faim, retirés discrètement du marché en 1997), des cardiopathies congénitales, des séquelles d'embolies, des connectivites (sclérodermies, lupus), l'infection à VIH et l'hypertension portale de la cirrhose pour les coïnfectés.

En France, on compterait environ 2 000 patients souffrant d'HTAP, avec 200 nouveaux cas par an. Dans le VIH, d'après les experts, un séropositif sur 200 pourrait être atteint d'HTAP et au stade cirrhose des hépatites virales, 2 % des séropositifs coïnfectés seraient touchés.

Hypothèses expliquant l'HTAP associée au VIH et à la coïnfection

Le VIH agirait de façon indirecte par la production de facteurs de croissance à l'origine des lésions de prolifération de cellules endothéliales dans les parois des vaisseaux pulmonaires. La protéine gp 120 de l'enveloppe du virus provoque la production d'endothéline 1 et la protéine tat active les cellules endothéliales.

Les patients séropositifs toxicomanes ou ex-toxicomanes ont souvent plusieurs facteurs de risques intriqués. Le VIH, une ou plusieurs hépatites virales pouvant donner une cirrhose, l'injection intraveineuse de comprimés écrasés contenant des microcristaux (surtout du talc) à l'origine d'emboles dans les vaisseaux pulmonaires, la prise d'amphétamines, de cocaïne, peuvent expliquer la fréquence des coïnfectés ayant une HTAP (entre 50 et 60 %).

Les anomalies vasculaires au cours de la cirrhose sont de deux sortes possibles. Leur dénominateur commun est l'hypertension portale. Un déséquilibre au niveau de l'endothélium pulmonaire en faveur des substances vasoconstrictives conduirait à une HTAP, et en faveur des substances vasodilatatrices, il conduirait à un syndrome hépato-pulmonaire.

Il n'est pas impossible que l'interféron utilisé dans le traitement de l'hépatite C puisse aggraver une HTAP « latente » (cf. témoignage p. 13).

Dépistage et examens complémentaires

• La radiographie thoracique

Elle peut montrer « un gros cœur droit », des grosses artères pulmonaires et une hypoclarté des champs pulmonaires.

• L'électrocardiogramme

Il peut montrer une déviation axiale droite, une hypertrophie ventriculaire droite.

• L'échographie doppler cardiaque

C'est l'examen le plus important pour le dépistage de l'HTAP. Elle va détecter une dilatation du ventricule droit, une réduction de la taille du ventricule gauche et objective souvent une insuffisance pulmonaire et tricuspidienne. Elle permet d'estimer la pression artérielle pulmonaire systolique.

• Le cathétérisme cardiaque droit

Il est indispensable ensuite pour authentifier l'HTAP et pour mesurer la pression artérielle pulmonaire et les résistances artérielles pulmonaires. Lors du cathétérisme, un test de vasoréactivité par inhalation de monoxyde d'azote (NO) est pratiqué pour voir si le patient sera répondeur au traitement vasodilatateur simple (inhibiteurs calciques).

• Le test de marche de six minutes

Son but est d'évaluer la distance que le patient peut parcourir en six minutes, avec un oxymètre placé au doigt qui donne la saturation en oxygène du sang et le rythme cardiaque. Ce test sera réeffectué souvent pour vérifier les progrès sous traitement.

• Autres examens

D'autres tests sont effectués, scintigraphie, gaz du sang, épreuves fonctionnelles respiratoires, angiographies, selon les résultats des autres examens.

Tous ces examens permettent de « classer » l'HTAP suivant la classification fonctionnelle NYHA (1), de la classe I (pas de limitation de l'activité physique) à la classe IV (activité physique impossible, dyspnée au repos).

Les traitements de l'HTAP

Certaines mesures générales sont à respecter par tous les patients (éviter les efforts entraînant un essoufflement important qui induit une souffrance du ventricule droit et qui peut générer un arrêt cardiaque), éviter l'altitude (au-delà de 800 m). Les grossesses sont formellement contre-indiquées. Certains doivent réduire leur consommation de sel. En général, des anticoagulants sont prescrits, en plus du traitement pour fluidifier le sang et empêcher la formation de caillots (favorisés par le bas débit cardiaque). Des diurétiques sont prescrits en cas d'insuffisance cardiaque droite, pour éviter les œdèmes. L'oxygénothérapie peut être nécessaire pour certains. Les traitements plus spécifiques se répartissent selon quatre familles :

• Les inhibiteurs calciques par voie orale

Ils réduisent l'entrée du calcium dans les fibres musculaires lisses des vaisseaux et peuvent entraîner une vasodilatation en abaissant les résistances vasculaires. Malheureusement, ils ne sont efficaces que chez moins de 10 % des patients. Dans les HTAP liées au VIH, ces médicaments sont inefficaces.

• Les analogues de la prostacycline (prostaglandine)

> L'époprosténol ou Flolan®, (autorisation de mise sur le marché, AMM, en 1998). Il donne une vasodilatation directe des artères pulmonaires et donc une diminution de la pression artérielle pulmonaire. De plus, il limite la prolifération des cellules vasculaires pulmonaires. Sa demi-vie très courte (six minutes) impose une perfusion intraveineuse en continu. Un cathéter central est placé sous la clavicule. Une petite pompe y est reliée et doit être remplie toutes les douze heures, stérilement par le patient.

Le Flolan® est très efficace une fois bien dosé, mais très contraignant. Ses effets indésirables sont : flush (rougeurs du visage), céphalées, douleurs dans les mâchoires, diarrhées et risques infectieux de la manipulation.

> L'iloprost ou Ventavis®, (AMM européenne fin 2003). C'est le même mode d'action que le Flolan®, mais par inhalation, avec un nébulisateur électrique. Sa durée d'action est courte (une à deux heures), et donc les inhalations fréquentes (six à neuf par jour).

> Le tréprostinil (uniprost ou Remodulin® aux Etats-Unis). C'est un analogue de synthèse de la prostacycline, plus stable, administrable en continu par voie sous-cutanée (demi-vie de quarante-cinq minutes). Il vient d'obtenir l'AMM et sera disponible courant 2005. Un essai par voie intraveineuse est en cours.

> Le béraprost. Analogue par voie orale, il n'a pas obtenu l'autorisation de l'EMEA (2) car il améliorait moins l'HTAP que le Flolan® ou le bosentan.

• Les antagonistes des récepteurs de l'endothéline

> Le bosentan ou Tracleer® (laboratoire Actélion, AMM en 2002). Le bosentan est un antagoniste mixte des récepteurs de l'endothéline. Il diminue les résistances vasculaires et l'hypertrophie vasculaire pulmonaire et ventriculaire droit. Ce médicament a révolutionné le traitement de l'HTAP par sa simplicité (deux prises par jour, voie orale) et son efficacité. Ses effets indésirables possibles sont des élévations des transaminases, des œdèmes, des céphalées, des bouffées de chaleur (rares).

> L'ambrisentan et le sitaxsentan sont des antagonistes sélectifs des récepteurs A de l'endothéline. Ils se prennent en une prise par jour (voie orale) et sont encore en cours d'évaluation. L'ambrisentan vient d'obtenir une opinion favorable du comité des produits orphelins de l'Agence européenne d'évaluation des médicaments (EMEA).

• Le Viagra® (sildénafil)

Ce médicament vasodilatateur est un libérateur de NO. Les résultats d'un grand essai international de 270 patients sont attendus. Des troubles de la vision des couleurs et des maux de tête ont été décrits.

• Autres stratégies

Des combinaisons de ces différents médicaments sont également essayées. Quant aux transplantations pulmonaires ou cœur-poumon, elles sont réservées aux patients sur qui les traitements ne marchent pas.

Une association très active

Des patients atteints d'HTAP ont monté une association, HTAPFrance (3), très active, avec un journal, un forum, des journées d'information, dispensant des informations claires mais pointues, des conseils très utiles et un optimisme contagieux et solidaire.

L'HTAP est une maladie rare, les médecins y pensent peu. Le VIH, la durée de l'infection, les traitements peuvent en masquer les symptômes. La fatigue, l'anémie, la perte musculaire, les troubles métaboliques sont monnaie courante lors d'une infection à VIH ou d'une coïnfection, ils peuvent alors cacher d'autres pathologies plus insidieuses mais mortelles qu'il faut savoir dépister.