Toxicité des antirétroviraux et complications métaboliques

La lutte contre les lipodystrophies

Les cas de lipodystrophies ont amené des équipes de recherche à essayer de comprendre ce qui se passait et comment les combattre. Tout n'est pas encore clair mais, à la lumière des dernières découvertes, on commence à avoir une vision plus précise des méfaits des médicaments qui permettent de lutter contre le VIH.

Grâce aux présentations des congrès récents et aux communications du Pr Jacqueline Capeau sur les travaux de son équipe de recherche, nous pouvons enfin décrire assez clairement les différents problèmes et les relier aux mo-lécules antirétrovirales responsables. Non seulement toute cette famille de troubles que l'on classe dans les lipodystrophies et les troubles du métabolisme n'ont pas qu'une simple cause, mais leurs conséquences sont multiples. Notre dossier « Vieillir avec le VIH » (cf. Jds n° 176 mai-juin 2005) décrivait amplement ces conséquences ainsi que les causes premières, les médicaments antirétroviraux (ARV). Maisles chercheurs, pour saisir la relation qui conduit de l'un à l'autre, ont dû discriminer ces différents effets afin de comprendre quelles étaient les interactions et les synergies qui pouvaient se construire entre ces effets pour aboutir aux symptômes cliniques.

Toxicité mitochondriale

Parmi les inhibiteurs de la transcriptase inverse, les analogues de la thymidine, zidovudine (Retrovir®, AZT) et stavudine (Zerit®), posent des problèmes particuliers : ils sont toxiques pour les mitochondries, organites contenues dans nos cellules qui fournissent la plus grande part de l'énergie nécessaire à leur fonctionnement. Les différentes cellules qui composent nos organes comportent plus ou moins de mitochondries selon leurs besoins en énergie. Les cellules musculaires ou hépatiques en sont particulièrement riches. Le tissu adipeux en comporte aussi. Or, celui des personnes souffrant de troubles est particulièrement pauvre en mitochondries.

Ainsi, il n'est pas étonnant de voir que la disparition du tissu adipeux, la lipo-atrophie, est essentiellement due à une mort programmée des cellules de ce tissu, les adipocytes, puisque les mitochondries, dès lors qu'elles sont soumises à un stress, sont impliquées dans ce processus. Par ailleurs, le tissu adipeux est un milieu changeant. Son rôle principal est de stocker pendant les repas des réserves constituées de graisses, issues de l'alimentation, afin de pouvoir les redistribuer ensuite pour assurer en continu les besoins des autres cellules de l'organisme. Pour se constituer, le tissu adipeux comporte en son sein des cellules souches capables de se différencier (les adipoblastes), c'est-à-dire de se transformer en adipocytes pour en augmenter le nombre. A l'inverse, ces cellules peuvent aussi se détruire si nécessaire. L'ensemble est régulé par des sécrétions d'hormones impliquées dans des régulations rapides (stockage ou restitution) et lentes (construction ou destruction de tissu). Or, certains ARV agissent sur ces mécanismes. Quelques inhibiteurs de protéase sont capables de perturber le processus de différenciation des adipoblastes en adipocytes et donc de ralentir la production de nouveau tissu. En principe, ce phénomène est réversible. Mais l'hypothèse proposée par le Pr Capeau (non encore vérifiée) implique qu'à certains endroits du tissu adipeux, il pourrait ne plus y avoir de précurseurs parce qu'ils auraient été trop sollicités. Cela expliquerait l'aspect non réversible constaté chez certaines personnes ayant été très longtemps exposées à ces ARV.

La longue liste des causes possibles

Les recherches en laboratoire ont aussi montré qu'en présence des analogues de la thymidine et de certains inhibiteurs de protéases, la sécrétion d'hormones régulatrices était fortement perturbée. Les adipocytes sécrètent deux hormones, la leptine, qui contrôle la prise alimentaire, et l'adiponectine, impliquée dans l'action de l'insuline. Les traitements incriminés réduisent considérablement cette sécrétion et, à l'inverse, augmentent la sécrétion par les adipocytes d'interleukine 6 et de TNF alpha, deux cytokines responsables des phénomènes inflammatoires.

Ces deux perturbations sont lourdes de conséquences. La baisse des hormones adipocytaires explique d'une part l'implication des perturbations du tissu adipeux sur les troubles lipidiques constatés et d'autre part l'augmentation des triglycérides et du cholestérol dans le sang. L'augmentation des cytokines est tout aussi problématique puisqu'elles sont responsables du recrutement de macrophages. Ces cellules de l'immunité qui agissent en première ligne sur les lieux de l'inflammation arrivent en masse en répondant à l'appel et participent à la destruction du tissu adipeux.

Lors d'une présentation de la récente conférence de Boston (1) résumant l'état des connaissances sur le sujet, le Dr Peter Reiss ajoutait à cette longue liste quelques éléments supplémentaires. Les analogues nucléosidiques responsables de la toxicité mitochondriale pourraient aussi avoir un rôle direct sur l'insulinorésistance. Des travaux récents menés sur le diabète ont montré que la dysfonction mitochondriale était responsable de la diminution de l'entrée du glucose dans les cellules. Par ailleurs, il a apporté sa contribution sur une piste non encore clairement élucidée, qui est de savoir ce qui provoque l'accumulation de graisse spécifiquement dans le tissu viscéral. Diverses études cliniques concluent à la responsabilité des inhibiteurs de protéases sans qu'il soit possible d'y associer un mécanisme précis. Le chercheur hollandais a avancé quelques éléments d'explications au moins aussi complexes que le problème lui-même puisqu'ils mettent le cerveau au centre de ce mécanisme. On savait déjà que le système nerveux était à l'écoute des sécrétions hormonales et qu'il pouvait, par exemple, agir sur la régulation du glucose dans le sang. Certaines recherches neurologiques conduites chez l'animal ont permis de découvrir que le tissu adipeux est innervé de manière différenciée à partir de l'hypothalamus vers le tissu sous-cutané et viscéral. Ces tissus sont par ailleurs contrôlés par deux réseaux, le système parasympathique dont l'activité favorise la construction de tissu tandis que le système sympathique a une activité orientée vers la destruction du tissu gras. L'hypothèse formulée, mais non encore démontrée, considère que les ARV pourraient agir de façon asymétrique sur ces réseaux en favorisant des antagonismes entre les différents tissus.

Quelles réponses ?

Si les recherches ont considérablement avancé depuis l'apparition de ces problèmes, les explications ne permettent pas encore de comprendre clairement ce qui se passe. Le rôle joué par le virus lui-même n'est pas à négliger mais il est loin d'être connu correctement car les études sont difficiles à mener. Les solutions qui ont été testées ont surtout permis de comprendre que la réversion des atteintes est au moins aussi lente que leur apparition et reste en général partielle.

La principale solution reste d'éviter les molécules les plus délétères dans les traitements antirétroviraux. Les firmes pharmaceutiques ont bien compris que leurs futurs produits ne devront pas induire ces effets néfastes. Mais les cliniciens suivent parallèlement d'autres pistes. Deux molécules sont actuellement en cours d'évaluation clinique : l'uridine qui devrait réduire la toxicité mitochondriale des analogues nucléosidiques et les thiazolidinediones, en particulier la roziglitasone, qui permet de stimuler la différenciation des adipocytes et de contrecarrer l'effet des antiprotéases à ce niveau.

Enfin, lorsque les effets des lipodystrophies atteignent un seuil intolérable, comme le creusement disgracieux des joues, il reste les techniques de réparation, par exemple l'injection de produits de comblement. Le remboursement de ce procédé par la Sécurité sociale vient d'être rendu effectif.