Nouveaux traitements contre l'hépatite C

La foire aux molécules, de l'espoir pour le génotype 1

Lors de la quarantième conférence annuelle de l'Association européenne pour l'étude du foie, EASL (2), de nouveaux médicaments « por-teurs d'espoir » ont été présentés, ainsi que les résultats des études évaluant leur efficacité et leur tolérance. Ces études ont été menées pour le moment uniquement sur des monoinfectés par l'hépatite C, n'ayant jamais été traités (patients naïfs) ou dont un premier traitement n'a pas réussi à éradiquer le virus (patients non répondeurs). Les molécules fleurissent au printemps et sentent bon la guérison.

La valopicitabine ou NM283

> La valopicitabine (VAL) ou NM283 (laboratoire Idenix) est un nouvel analogue nucléosidique, qui inhibe la polymérase, une enzyme spécifique du virus de l'hépatite C (VHC). Cette molécule disposant d'une bonne biodisponibilité, elle est prise en une fois par jour (voie orale). Pendant 24 semaines, la VAL a été testée chez des personnes atteintes par le virus de l'hépatite C de génotype 1, le plus difficile à traiter.

> Les patients recrutés sont des patients naïfs, tous de génotype 1, avec une charge virale (CV) du VHC initiale supérieure à 5 log (100 000 IU/mL) et des taux de transaminases (ALAT) inférieurs à cinq fois la valeur normale. L'étude, qui durera en tout 48 semaines, évalue l'efficacité de la VAL associée au peg-interféron alpha 2b (Peg-Intron®, Schering-Plough) en comparaison à la VAL seule. L'étude est menée par le Dr Nezam Afdhal (3). 30 patients ont été recrutés dans cette étude clinique de phase IIa et randomisés dans l'un des deux bras de traitements. Dans le bras 1, 18 patients reçoivent VAL (800 mg) + Peg-Intron® (1 mcg/kg, 1 injection sous-cutanée par semaine). 12 patients reçoivent la VAL (800 mg) en monothérapie dans le bras 2.

> Résultats intermédiaires : 25 patients ont été traités 12 semaines. Les données à 12 semaines montrent une réduction moyenne de la CV du VHC de 3,01 log pour les 16 patients du groupe 1 et de 0,87 log, pour les 12 patients du groupe 2. 9 patients du groupe 1 et 1 patient du groupe 2 ont atteint 24 semaines et la réduction moyenne de la CV est de 4,5 log. Au bout des 24 semaines, le patient du groupe monothérapie a eu une réduction de la CV de 1,9 log.

> 6 des 9 patients du groupe 1 ont des charges virales inférieures aux seuils de détection par PCR (réaction en chaîne par polymérase) en temps réel (test TaqMan®), test d'une grande sensibilité (inférieurs à 10 IU/mL) et 8 sur 9 patients ont atteint des niveaux de CV inférieurs à 600 IU/mL, la limite de détection du test Amplicor® de Roche.

Cette indétectabilité (par PCR en temps réel) a été obtenue souvent à 12 semaines et ce critère d'efficacité précoce laisse présager une efficacité à long terme du traitement.

Par ailleurs, les personnes pour qui cette association des deux molécules ne montrait pas d'efficacité à 12 semaines de traitement ont pour la majorité (4 sur 5) obtenu une baisse de la CV du VHC par la suite (ce qui n'est pas le cas avec la bithérapie standard par interféron pégylé associé à la ribavirine).

> La tolérance à la valopicitabine est très satisfai-sante, avec des effets indésirables très modérés (de type nausées ou vomissements), ces effets s'estompant après deux jours de traitement. Les troubles de la numération sanguine (fréquents avec la bithérapie standard, la ribavirine donnant de l'anémie) ont été négligeables.

> En plus de cette étude de phase IIa chez des patients naïfs, Idenix conduit une étude de phase IIb comparant la VAL + Pegasys® (peg-interféron alpha 2a) au traitement standard chez 171 patients non répondeurs de génotype 1. Dans cet essai d'une durée de 24 semaines, les patients recevront soit VAL seule, soit Pegasys® + VAL, soit Pegasys® + ribavirine. Cette étude clinique va comparer cette nouvelle combinaison au traitement standard et évaluer son efficacité et sa tolérance sur un plus grand nombre de patients prétraités. Cette étude de phase IIb a déjà recruté 85 patients.

La viramidine

La viramidine (VIR, laboratoire Valéant) est une molécule « ribavirine-like », c'est-à-dire que son action est très proche de celle de la ribavirine. La ribavirine améliore l'efficacité de l'interféron, mais augmente, de manière dose dépendante, le risque d'anémie hémolytique en raison d'une accumulation de ribavirine dans les globules rouges, où elle est cinquante fois plus élevée que dans le plasma. L'anémie oblige souvent à baisser les doses de la ribavirine, ce qui diminue les chances de succès du traitement.

La VIR est un analogue nucléosidique de la guanosine. C'est une prodrogue de la ribavirine : elle est rapidement convertie au niveau du foie en ribavirine. La concentration de la ribavirine dans les érythrocytes (ou globules rouges) est deux fois moindre que celle obtenue par la prise de ribavirine.

> Une étude de phase II a été présentée au congrès américain d'hépatologie (4). C'était une étude randomisée, ouverte, qui a comparé chez 180 patients l'efficacité de la bithérapie Pégasys® (Roche) à 180 µg/sem + VIR (plusieurs doses) à la bithérapie Pégasys® + ribavirine (1 000 à 1 200 mg/j selon le poids) et a permis de trouver la dose de VIR offrant le meilleur profil efficacité/tolérance (600 mg x 2/j). Les taux de réponse virologique à 24 semaines étaient assez similaires avec les deux bithérapies.

> L'incidence de l'anémie (hémoglobine inférieure à 10 g/dL) était beaucoup plus basse avec la VIR (2 %) contre 27 % dans le groupe ribavirine.

La même étude, plus avancée (six mois de plus), stratifiée sur les génotypes a été présentée à l'EASL (Dr Robert Gish). Le taux de réponse virologique soutenue (SVR) global est de 37 % pour la VIR (600 mg x 2/j) et de 44 % pour la ribavirine. Concernant le génotype 1, il est de 27 % pour la VIR et de 35 % pour la ribavirine. La VIR paraît un peu moins efficace sur la réponse virologique.

Les taux de rechute étaient de 53 % pour la viramidine et de 48 % pour la ribavirine. La ribavirine diminuant le risque de rechute après l'arrêt de la bithérapie, il est très important que la viramidine ait le même effet sur ce risque.

> Les effets indésirables de la viramidine sont les mêmes qu'avec la ribavirine (sauf l'anémie), arthralgies, myalgies et fièvre sont même plus marqués.

Valéant poursuit le développement de la viramidine (600 mg x 2/j) dans le cadre de deux études de phase III avec Pégasys® et Peg-Intron®.

L'Albuféron®

L'Albuféron® (laboratoire Human Genome Sciences) est le résultat d'une sorte de greffe génétique. C'est une molécule d'interféron alpha 2b fusionnée avec une molécule d'albumine humaine (5). Le polypeptide résultant combine dans une molécule les propriétés antivirales de l'interféron avec la longue demi-vie de l'albumine, ce qui augmente la durée d'action du produit (demi-vie moyenne de 143 heures) et donc permet une administration mensuelle ou tous les quinze jours.

> Les résultats d'études de phase I/II incluant 91 patients non répondeurs (génotype 1 = 97 %), recevant des doses variables d'Albuféron®, ont été présentés au meeting de l'EASL de 2004 (6). Une diminution de 0,5 log de la CV a été observée chez 55 % des patients traités par de faibles doses d'Albuféron® (à partir de 120 mcg, en une ou deux injections à J1 et J14), et une baisse de 1 log chez 79 % des patients traités par de fortes doses (de 400 à 600 mcg).

> Une étude de phase II, en combinaison avec la ribavirine chez des patients non répondeurs, a débuté en novembre 2004. L'essai est randomisé, multicentrique. L'étude est conduite aux Etats-Unis, et recrutera 100 patients. Les patients sont randomisés en bras de doses différentes, et reçoivent l'Albuféron® (par voie sous-cutanée) tous les 14 ou 28 jours. Tous les patients reçoivent la ribavirine (posologie de 1 000 à 1 200 mg). Le traitement durera 48 semaines, plus 24 semaines de suivi. Le critère principal d'efficacité sera la réponse virologique soutenue (virus indétectable 24 semaines après la fin de la thérapie). Les données préliminaires (à 8 semaines) montrent que l'Albuféron® administré toutes les deux ou quatre semaines en association avec la ribavirine est relativement bien toléré, et a démontré l'activité antivirale dans tous les groupes de traitement.

> Les résultats d'une étude de phase II évaluant l'efficacité, la tolérance, et la pharmacocinétique de l'Albuféron® chez des sujets naïfs de génotype 1, ont été présentés à l'EASL 2005 (7). Ces personnes ont reçu le traitement pendant 4 semaines (une injection d'Albuféron® tous les quinze jours). Cinq groupes de 10 personnes environ recevaient chacun une dose différente d'Albuféron® (200 mcg, 450 mcg, 670 mcg, 900 mcg et 1 200 mcg). La réduction moyenne de la CV du VHC (à la semaine 4) était de 2 log pour les bras 900 mcg et 1 200 mcg. Certains ont eu une réduction de 3,2 log. C'est un critère d'efficacité précoce très encourageant.

> Effets indésirables les plus fréquents : migraines, frissons, fatigue, douleurs articulaires et musculaires (proches de ceux du peg-interféron.)

Deux cas de neutropénie réversibles (diminution des neutrophiles, globules blancs), n'ayant pas nécessité l'arrêt du traitement ont été rapportés et un sujet a développé des anticorps à l'albumine (à un taux faible).

> La modélisation mathématique de la cinétique virale montre une réponse biphasée, avec un premier déclin de la charge virale de 0,85 log pendant les quatre premiers jours, suivis par une deuxième baisse de 0,3 log en moyenne par semaine.

La prochaine étude comparera l'efficacité de l'Albuféron® + ribavirine à la thérapie standard, pendant 48 semaines chez des patients naïfs de génotype 1.

Le merimepodib ou VX497

Le merimepodib (MPB, laboratoire Vertex) est un inhibiteur de l'enzyme inosine monophosphate déshydrogénase. Cette inhibition intracellulaire aboutit à une réduction de la guanosine triphosphate (GTP), une molécule requise pour la synthèse d'ADN et d'ARN. Cette inhibition est un des mécanismes pouvant expliquer le mode d'action de la ribavirine.

> Le Pr Patrick Marcellin (hôpital Beaujon, Clichy) a montré, lors de l'EASL 2005, des résultats impressionnants dans une étude randomisée contre placebo incluant 30 patients de génotype 1, non répondeurs. Les patients recevaient le MPB à 25 mg x 2/j ou 50 mg x 2/j, ou un placebo avec peg-interféron et ribavirine pendant 24 semaines (7). Les patients dont la CV était indétectable à la semaine 24 ont reçu le même traitement les 24 semaines suivantes.

> La proportion de patients avec une CV du VHC indétectable à la semaine 24 est de 33 % dans le bras placebo et le bras 25 mg de MPB et de 86 % dans le bras 50 mg de MPB (p = 0,03), ce qui est très significatif de l'efficacité du MPB.

Le taux des transaminases médian était également inférieur à la semaine 24 dans le groupe de MPB 50 mg comparé aux bras placebo et 25 mg.

Les études cliniques et pharmacologiques (9) ont été poursuivies et suggèrent que le MPB augmente l'activité antivirale de la combinaison peg-interféron + ribavirine surtout dans les 24 premières semaines de traitement et cela sans augmenter l'anémie.

> Les effets indésirables associés au MPB paraissent modérés et transitoires (diarrhée, douleurs abdo-minales).

Vertex a lancé en juillet 2004 une grande étude de phase IIb, l'étude « Metro » randomisée, en double-aveugle contre placebo dans le but d'évaluer l'activité antivirale et la tolérance de deux doses de MPB en association avec Pegasys® et Copegus® (ribavirine) (10). Environ 315 patients non répondeurs seront recrutés, dans 55 centres aux Etats-Unis et recevront par tirage au sort soit 50 mg x 2/j de MPB, soit 100 mg x 2/j de MPB soit un placebo avec la bithérapie pendant 48 semaines.

L'inhibiteur de protéase VX950

Le VHC possède une enzyme, la protéase à sérine NS3, qui est essentielle pour sa réplication, car son ARN est traduit en un long polypeptide (une chaîne contenant toutes les protéines virales). Ce polypeptide doit être coupé par les enzymes pour séparer les différentes protéines. L'enzyme NS3 coupe les protéines non structurales du virus, y compris l'enzyme de polymérase du VHC.

Un inhibiteur de protéase qui bloquerait cette protéase empêcherait la réplication virale (cf. schéma ci-dessus).

> Fin 2002, Boehringer Ingelheim a épaté hépatologues et patients en rapportant les premiers résultats d'études d'un inhibiteur de protéase, la BILN 2061 donnée pendant deux jours à des patients. Tous ont eu une baisse rapide de leurs CV du VHC de 2 à 3 log. Et, fait sans précédent, les résultats étaient même meilleurs sur les génotypes 1 !

Puis, il a été découvert une toxicité cardiaque chez les singes et les essais ont été suspendus. Plusieurs laboratoires s'activent sur des inhibiteurs de protéase du VHC.

> Les premiers résultats d'une étude de phase Ib du VX950 (Vertex) viennent d'être dévoilés et ont été présentés à la Digestive Disease Week (11).

C'est une étude randomisée, en double aveugle contre placebo, conçue pour évaluer la tolérance, la pharmacocinétique et l'effet sur la cinétique virale de trois doses de VX950 (450 mg toutes les 8 heures, 750 mg toutes les 8 heures ou 1 250 mg toutes les 12 heures), pendant 14 jours, avec le suivi après traitement additionnel. 34 patients de génotype 1 ont été enrôlés dans l'étude (6 patients ont reçu le placebo et 28 patients ont reçu le VX950). L'étude a été menée dans trois centres en Europe et a inclus des patients naïfs et non répondeurs.

> Les résultats intermédiaires indiquent que le VX950 a été bien toléré dans les trois groupes sans événements indésirables sérieux. Dans les trois groupes de VX950, la réduction de la CV du VHC était de 3 log et cela dans les trois premiers jours du traitement. Dans le groupe 750 mg x 3/j, il y a eu une autre réduction de la CV entre les jours 3 et 14 pour aboutir à une réduction (en moyenne) de plus de 4 log au jour 14.

Souhaitons au VX950 une belle et longue route, sans emballer le cœur des singes.

La foire aux molécules

Ces médicaments aux noms mystérieux et aux résultats prometteurs font partie d'un vivier de drogues dont le tableau (p. 21) donne un aperçu. La recherche clinique dans le domaine de l'hépatite C est très longue car il faut par exemple 72 semaines pour vérifier la réponse virologique soutenue à une molécule ou à une stratégie pour le génotype 1, mais elle avance, à coups d'études, de protocoles, de conférences et de patience.

Toutes ces molécules n'atteindront peut-être pas l'âge de raison – c'est-à-dire l'autorisation de mise sur le marché, AMM – par manque d'efficacité ou à cause d'une toxicité imprévue, mais certaines pourraient nous surprendre et balayer le pessimisme de certains génotypes.