La journée de l'AC22

Des recherches pour comprendre les lipodystrophies

L'arrivée des antiprotéases en 1996 et avec elle, la baisse drastique de la mortalité ont changé radicalement le cours de l'épidémie de sida. Mais, au fil des années, on a vu apparaître des complications de plus en plus fréquentes dues autant aux dégâts causés par la présence du virus que par la toxicité des traitements au long cours. Devant l'importance de ces problèmes et l'impossibilité d'arrêter les traitements, il devenait nécessaire de mener des recherches pour comprendre puis remédier à ces complications. C'est ainsi que les lipodystrophies sont apparues comme un des sujets majeurs étant donné l'importance du phénomène, tant sur le plan clinique qu'au niveau de la recherche fondamentale. Si, au départ, de nombreuses pistes de recherche ont suivi les observations cliniques, il apparaît de plus en plus clairement après plusieurs années que tous les phénomènes observés ont partie liée.

Les cellules souches

La responsabilité des antirétroviraux dans l'apparition de lipodystrophies est à ce jour bien établie (voir Jds n°177, la lutte contre les lipodystrophies). Mais il reste encore des choses à comprendre pour expliquer la perte de tissu adipeux et les moyens d'y remédier. Christian Dani, chercheur à Nice, a longuement exposé l'état des connaissances acquises par son équipe et d'autres sur les cellules souches présentes dans le tissu adipeux. La question est capitale puisque la lipoatrophie, notamment du visage, est très peu réversible, un problème attribué notamment à la disparition de ces cellules souches en même temps que le tissu lui-même. La plasticité du tissu, sa capacité à s'étendre ou à se résorber, nécessite la présence de cellules précurseurs capables de produire, en se répliquant, les adipocytes mais aussi les autres cellules nécessaires à la constitution de ce tissu adipeux. Le chercheur niçois a exposé les connaissances et les études réalisées sur ces cellules capables de se reproduire indéfiniment. Parmi les observations les plus surprenantes, il faut noter la faculté de ces cellules à former du tissu sans rejet lorsqu'elles sont greffées. Cette étude faite sur des souris n'est pas encore totalement comprise mais fait naître des idées exaltantes de thérapies futures. Elle a surtout permis à l'équipe de recherche d'étudier in vitro l'effet des antiprotéases sur ces cellules. Outre diverses perturbations, ils ont surtout constaté que certaines antiprotéases étaient capables de bloquer la différenciation de ces cellules.

Vieillissement prématuré des cellules

L'autre sujet essentiel, lorsqu'il est question de troubles métaboliques, c'est la toxicité mitochondriale. Pour mieux comprendre de qui il s'agit, il est toujours bon de se souvenir que les mitochondries sont de petits organites à l'intérieur de la plupart des cellules qui produisent l'essentiel de l'énergie. Certaines cellules, comme les globules rouges, n'en ont pas. Elles produisent leur énergie en transformant le glucose en pyruvate. Ce dernier est ensuite transformé en lactate pour être éliminé de la cellule. Les cellules qui ont des mitochondries utilisent aussi ce mécanisme. Mais, il permet surtout de produire une énergie rapidement disponible, notamment dans le cas des muscles, au démarrage d'un effort. Les mitochondries prennent ensuite le relais. Cela permet de comprendre qu'une insuffisance mitochondriale puisse conduire à des excès de lactate dans le sang. L'autre particularité des mitochondries, c'est de posséder leur propre ADN. Mais toute leur structure n'est pas issue de là. L'ADN du noyau est aussi porteur de gènes nécessaires à la constitution des mitochondries. Cependant, les gènes mitochondriaux codent principalement pour les structures produisant l'énergie. Celles-ci, fragiles en raison de leur rôle, sont fréquemment renouvelées. Or les antirétroviraux, surtout les analogues nucléosidiques, perturbent de diverses manières l'ADN mitochondrial, conduisant à des dysfonctionnements de la mitochondrie. Martine Caron, chercheuse à Saint-Antoine nous a expliqué comment cette toxicité conduisait au vieillissement cellulaire prématuré. Les inhibiteurs de protéases sont également toxiques pour les mitochondries dont ils augmentent le stress oxydatif. Des composants étudiés, les plus incriminés sont le Crixivan, le Viracept, le Zerit et l'AZT (Retrovir). L'Epivir n'a, au contraire, pas d'effet de ce type.

Un tissu qui s'adapte

Mais lipodystrophies et toxicité mitochondriale sont aussi des sujets que l'on peut combiner. Ainsi, Yvette Fernandez, chercheuse d'une équipe toulousaine (UMR 5018) a présenté une synthèse de travaux permettant de mieux comprendre le fonctionnement du tissu adipeux et le rôle que jouent les mitochondries dans la plasticité de ces tissus. Tout le monde a pu aisément observer que le tissu gras se construit et se résorbe en fonction des apports et des besoins. La prolifération des cellules adipeuses ne suffit pas à la construction du tissu. Sa vascularisation est également nécessaire pour permettre un bon fonctionnement. La chercheuse toulousaine a expliqué comment la régulation des transformations chimiques dans les mitochondries pouvait se traduire en régulation de la construction du tissu. Ainsi, la cellule qui se trouve en état d'hypoxie diminue sa propension à produire de nouveaux adipocytes tout en favorisant l'angiogenèse, c'est-à-dire la construction de vaisseaux sanguins capable d'apporter l'oxygène dans le tissu. A nouveau irriguées, les cellules reprennent leur fonction de stockage et de prolifération. Mais l'équipe toulousaine s'est aussi intéressée aux perturbations de ce mécanisme par l'AZT (Retrovir). Elle a montré par une étude sur des animaux, qu'il perturbait plus ces mécanismes dans le tissu adipeux sous-cutané, apportant ainsi un élément d'explication non seulement aux différences morphologiques observées dans les tissus des personnes sous traitement mais aussi de nouvelles idées sur la question de la lipoatrophie.

Des solutions à l'essai

La compréhension des troubles métaboliques est le meilleur moyen pour tenter d'y remédier. Mais parfois, l'enthousiasme d'une découverte est un peu tempéré par les résultats d'essais cliniques moins démonstratifs que ce qu'on avait espéré. C'est sans doute ce que l'on peut dire de l'utilisation des thiazolidinediones dont on espérait beaucoup dans le traitement des lipodystrophies. Corinne Vigouroux (Paris, Saint-Antoine) a fait le point sur ces molécules en précisant qu'elles avaient un effet incontestable pour lutter contre la résistance à l'insuline tant chez les diabétiques que chez les patients séropositifs atteints de lipodystrophies (rosiglitazone). Elles améliorent aussi la stéatose hépatique (pioglitazone) et ont un effet de protection vasculaire. Mais le revers de la médaille est qu'elles augmentent les taux de triglycérides et de cholestérol. De son étude sur l'altération du tissu adipeux, Stéphanie Leroyer (Paris, Saint-Antoine) conclut qu'il faudrait mieux employer les thiazolidinediones pour prévenir la lipoatrophie en association aux antiviraux plutôt que d'essayer vainement d'en corriger les effets.

Enfin, Ulrich Walker est venu présenter ses travaux sur l'uridine, un produit susceptible de lutter contre la toxicité mitochondriale. Plus récemment, à l'occasion de la conférence européenne sur le sida à Dublin (EACS), il a présenté les résultats du premier essai clinique de ce produit. L'utilisation de l'uridine augmente la masse grasse sous-cutanée et viscérale mais ne modifie pas les marqueurs de résistance à l'insuline ni la stéatose hépatique. On a aussi noté la regrettable diminution du HDL cholestérol chez les patients de l'étude.

Ces premiers résultats semblent une fois de plus confirmer la conclusion d'un des plus grands spécialistes, Andrew Carr, chercheur australien lors d'une récente conférence internationale : jusqu'à présent, le meilleur moyen de lutter contre les lipodystrophies c'est de tout faire pour les prévenir.