Immunothérapie non spécifique

Les espoirs de l'IL-2

L'interleukine 2 ou IL-2 est l'un des signaux chimiques utilisés par les cellules de l'immunité pour communiquer. Elle fut isolée en 1976 dans le contexte de la découverte des mécanismes de l'immunité. Elle est à ranger dans la famille des cytokines et sa production est essentiellement le fait des lymphocytes T CD4+, ce qui lui valut d'être appelée dans un premier temps facteur de croissance des cellules T (TCGF), sa fonction la plus remarquable. En effet, lorsque les lymphocytes T CD4+ sont activés par des cellules leur présentant un antigène dont ils sont spécifiques, ils émettent de l'interleukine 2 à destination des autres lymphocytes T CD4+ afin d'activer leur fonctionnement et de stimuler leur prolifération. Ainsi, en présence d'interleukine 2, leur nombre augmente. Mais les lymphocytes T CD4+ ne sont pas les seules cellules de l'immunité qui possèdent des récepteurs sensibles à l'IL-2. Elle stimule également les lymphocytes T CD8 et les NK (natural killers) et active aussi leur prolifération. Les lymphocytes B, producteurs d'anticorps, possèdent aussi des récepteurs à l'IL-2, qui stimulent leur maturation ainsi que la synthèse d'anticorps. Bien entendu, l'interleukine 2 n'est qu'un des éléments de la chaîne de régulation de l'immunité et ses effets sont amplement modulés par de nombreux autres facteurs qui permettent une réponse appropriée contre l'envahisseur.

Des résultats encourageants

C'est cette capacité à faire proliférer les lymphocytes T CD4+ qui va conduire, très tôt, chercheurs et cliniciens à s'intéresser à l'interleukine 2 pour faire face à l'infection par le VIH. Cela constituera la première tentative d'immunothérapie non spécifique dans cette maladie. En effet, la caractéristique de l'infection étant la disparition rapide des lymphocytes cibles du virus, une équipe américaine a envisagé l'usage de l'IL-2 pour tenter d'enrayer la perte de l'immunité avant l'apparition du premier antirétroviral. Mais c'est bien là le problème. Les premiers résultats furent assez décevants. Chez des malades souvent fortement immunodéprimés, l'IL-2 se montrait assez peu efficace à remonter le nombre de lymphocytes, d'autant moins que le virus était toujours présent et capable de contaminer les cellules nouvellement produites. Dans certains cas, l'activité virale s'est même trouvée renforcée par la présence de l'IL-2.

Il a fallu l'arrivée des traitements antirétroviraux efficaces pour que l'on se remette à étudier son intérêt chez des personnes sérieusement immunodéprimées. Entre-temps, un certain nombre d'essais ont montré que l'IL-2permettait de remonter le niveau de CD4 de personnes à un stade pas trop avancé de la dépression immunitaire. Ainsi, l'essai ANRS 048, terminé en avril 2002, montrait que l'usage d'IL-2 associé à un traitement par AZT aboutissait à un compte de CD4 supérieur à celui obtenu par l'usage d'AZT seul chez des personnes ayant au départ entre 250 et 500 CD4. Plus tard, l'essai ANRS 079, conduit comme le premier par le Pr Yves Levy, concluait de même en 2003 pour une comparaison entre une trithérapie associée à l'IL-2 et la trithérapie seule. Les premiers succès des trithérapies ayant supprimé l'obstacle de la présence virale, il a aussi paru opportun de tester si l'IL-2 pouvait permettre de faire remonter l'immunité lorsqu'elle était au plus bas. Ce fut l'objectif de l'essai ILSTIM, ANRS 082. Démarré en 1997 par le groupe du Pr Katlama et terminé en juin 2000, il a montré chez 70 personnes une intéressante remontée de CD4. Ces différents résultats ont permis la création d'une autorisation temporaire d'utilisation (ATU) de cohorte pour l'usage de l'IL-2 dans le traitement de l'infection à VIH.

Quel intérêt à long terme ?

Mais il reste à démontrer beaucoup de choses concernant l'interleukine 2.En premier lieu, l'intérêt clinique de remonter les lymphocytes CD4 à long terme. Deux essais de phase III de longue durée ont été montés pour cela :

> SILCAAT (ANRS122) est un essai international démarré par la firme Chiron puis repris en France par l'ANRS suite à la défection de la firme. Il a recruté 2000 personnes ayant des CD4 compris entre 50 et 300 par mm+ et une charge virale inférieure à 10 000 copies ;

> ESPRIT (ANRS 101) est un essai international qui s'adresse à des personnes ayant plus de 300 CD4/mm3.

Ces essais doivent répondre à la question du bénéfice de l'utilisation d'interleukine 2 sur l'évolution de la maladie au long terme. Ils ont actuellement terminé leurs inclusions et fourniront des résultats dans plusieurs années.

Le principal problème de la restitution immunitaire reste le fait de ne pas reconstituer de défenses actives contre le VIH. L'utilisation de vaccins pour améliorer cette réponse a fait l'objet de plusieurs essais dans lesquels l'interleukine 2 a permis une meilleure réponse lymphocytaire. C'est le cas des essais Vaccil-2 (ANRS 093) et Primovac (ANRS 095) tous deux terminés. D'autres recherches associant l'interleukine 2 sont en cours :

> Iliade (ANRS 118) étudie une stratégie d'interruption du traitement antirétroviral avec de l'IL-2 pour 140 personnes ayant plus de 500 CD4/mm3 ;

> Interstart (ANRS 119) étudie le maintien du taux de CD4 au-dessus de 300/mm3 avec de l'IL-2 sans traitement antirétroviral pour 130 personnes ;

> Etoile (ANRS 123) étudie l'intérêt d'associer de l'IL-2 à un traitement optimisé pour une centaine de personnes en situation d'échec thérapeutique.

Le traitement

L'interleukine 2 n'est pas un médicament simple. Elle est produite par génie génétique sous une forme un peu imparfaite appelée interleukine 2 recombinante, ce qui en fait un produit particulièrement cher. Elle a été fabriquée pendant longtemps par la firme Chiron. Après s'être retirés en 2003 de l'essai de phase III SILCAAT dont ils étaient les promoteurs, les dirigeants de la firme ont confirmé leur désengagement en cédant leur produit à Novartis. Il semble que les très longues années d'étude de cette solution thérapeutique sans aboutissement commercial effectif aient conduit Chiron à jeter l'éponge.

L'interleukine 2 était administrée au début par perfusion. Sa forme actuelle, pegylée, permet un usage sous forme d'injections sous-cutanées, donc d'un accès facile. L'effet attendu, la remon-tée de CD4, est dépendant de la dose utilisée. La meilleure efficacité a été obtenue par des cures de 5 jours, aux doses de 4,5 ou 7,5 MUI administrées deux fois par jour en injection sous-cutanée et répétées toutes les 6 à 8 semaines. La remontée de CD4 dépend alors du nombre de cures. Elle varie de 70 à 600 après trois cures selon la dose utilisée, entre 1,5 MUI et 7,5 MUI. Au moins 6 cures sont nécessaires lorsque le taux de CD4 de départ est particulièrement bas. Lorsqu'un bon niveau est atteint, il peut être entretenu par des cures beaucoup plus espacées. Mais les effets indésirables du produit en limitent l'usage. Constitués principalement par ce qu'on appelle un syndrome grippal – fièvre, douleurs musculaires, maux de tête, éventuellement diarrhées ou vomissements –, ils surviennent presque systématiquement après deux ou trois jours de prise et disparaissent 24 heures après l'arrêt du traitement. On peut les combattre, en partie du moins, à l'aide de traitements appropriés, principalement le paracétamol et l'aspirine, les anti-émétiques et anti-diarrhéiques en cas de besoin, ainsi que des anti-histaminiques en cas d'allergie. Mais ces effets peuvent aussi être atténués en réduisant les doses de produit ou en supprimant une prise.

Récemment, l'ANRS a décidé la création d'une cohorte (ANRS CO14) afin de suivre les personnes infectées par le VIH ayant utilisé à un moment ou à un autre l'interleukine 2 et de mieux connaître les effets de ce produit à long terme. Un des premiers résultats produits par cette cohorte a été de montrer que les inquiétudes sur l'apparition de lymphomes, constatés plus fréquemment dans certains essais de thérapies associant l'IL-2, ne se retrouvent pas chez les personnes incluses dans cette cohorte. C'est certainement ce type d'études qui contribuera à montrer s'il existe un réel bénéfice à long terme à utiliser cette thérapie chez les séropositifs.