Les nouvelles recommandations de prise en charge des personnes infectées par le VIH
Les points forts du rapport Yen
Le rapport nouveau est arrivé ! Il est gros (348 pages), bleu outremer et il a mobilisé pendant 4 mois le groupe d'experts choisi par le Pr Patrick Yeni, coordinateur du rapport 2006. Ce rapport prévu, initialement, uniquement médical, sous la pression des associations et la bonne volonté du Pr Yeni et des experts, est truffé d'aspects psychosociaux car les recommandations doivent tenir compte et s'adapter aux problématiques actuelles du VIH.
Voici les points forts du rapport, en privilégiant les aspects nouveaux ou marquants.
Epidémiologie
La prévalence de l'infection par le VIH fin 2003 est estimée à 134 000, et environ 7 000 nouvelles contaminations sont observées chaque année. Le taux d'exhaustivité de la notification obligatoire de séropositivité n'est que de 63 % et doit être amélioré. Les rapports hétérosexuels sont devenus le principal mode de contamination des personnes qui ont découvert leur séropositivité en 2004, dont la moitié est de nationalité d'un pays d'Afrique subsaharienne. La moitié des patients n'est vue qu'à un stade avancé (sida ou CD4 < 200/mm 3) (1) et cette prise en charge tardive entraîne un risque plus élevé de mortalité, qui persiste pendant 4 ans. 65 % des personnes traitées sont en succès virologique. Chez les patients en succès thérapeutique (CD4> 500/mm 3), la survie ne diffère pas de celle de la population générale. 4 % des patients sont en échec thérapeutique sévère (CD4 < 200/mm 3 et charge virale> 30 000 copies/ml).
Environ 32 % des patients dont le taux de CD4 est en dessous de 200/mm3 ne reçoivent pas de prophylaxie contre la pneumocystose et la toxoplasmose, ce qui est aberrant.
Traitement antirétroviral
L'objectif du traitement antirétroviral (ARV) est d'atteindre et de maintenir une charge virale indétectable (< 50 copies/ml) et un taux de CD4> 500/mm 3. Chez les patients symptomatiques ou ceux ayant moins de 200 CD4/mm 3, il est recommandé de débuter un traitement ARV sans délai ou en fonction du traitement des infections opportunistes éventuelles. Chez les patients asymptomatiques, le traitement ARV doit être envisagé dès que le taux de CD4 devient inférieur à 350/mm 3, pour diminuer le risque de progression clinique de la maladie, ce qui est nouveau par rapport aux précédentes recommandations (traitement vers 200 CD4). Le traitement ARV n'est pas recommandé chez les patients ayant des CD4> 350/mm 3, sauf en cas de charge virale> 100 000 copies/ml. Dans tous les cas, la mise en route d'un traitement antirétroviral doit être préparée par un travail multidisciplinaire pour optimiser l'adhésion du patient au traitement.
Pour un 1 er traitement ARV, il faut choisir un des 2 schémas de trithérapie suivants : 2 INTI + 1 IP/r (potentialisé par du Norvir ®) ou 2 INTI + 1 INNTI (2).
Les trithérapies avec IP/r : abacavir (Ziagen ®) ou ténofovir (Viréad ®) ou zidovudine (Rétrovir ®) + emtricitabine (Emtriva ®) ou lamivudine (Epivir ®) + fosamprénavir/r (Telzir ®) ou lopinavir/r (Kalétra ®) ou saquinavir/r (Invirase ®).
Les trithérapies avec INNTI : abacavir ou didanosine (Videx ®) ou ténofovir ou zidovudine + emtricitabine ou lamivudine + éfavirenz (Sustiva ®).
Les autres traitements ou combinaisons sont classés en autres choix possibles, soit pour des raisons de sécurité (Viramune ® et ses critères restrictifs de CD4), soit par le fait d'une absence d'AMM en 1 er traitement (Reyataz ®) ou encore pour moindre tolérance et praticité (Crixivan ®) ou moindre efficacité (Trizivir ®). Un autre tableau liste les molécules ou combinaisons à ne pas utiliser (toxicité du Zérit ®, combinaisons moins efficaces en raison d'interactions).
Le changement de traitement chez un patient en succès thérapeutique ne doit être envisagé que lorsque la char-ge virale est <50 copies/ml depuis au moins six mois. Les patients naïfs ayant des lymphocytes CD4 <200/mm 3 ne doivent pas participer aux essais cliniques avec de nouvelles molécules ou stratégies avant que leur sécurité, leur efficacité et leur dose optimale n'aient été établies. Les interruptions thérapeutiques ne sont pas recommandées. La prise en charge des situations d'échec virologique est remarquablement dé-veloppée. Les situations d'échec virologique doivent être analysées et faire l'objet de discussions pluridisciplinaires. L'avis d'une équipe expérimentée VIH est indispensable dans les situations où les options thérapeutiques sont limitées. Un nouveau traitement ARV doit comporter au moins 2 nouveaux médicaments actifs, dont idéalement 1 appartenant à une classe thérapeutique non encore utilisée. Dans les situations de multi-échecs et/ou de résistance aux 3 classes principales (INTI, INNTI, IP), l'association d'un IP/r actif et de l'enfuvirtide (Fuzéon ®) est l'option thérapeutique optimale pour obtenir une charge virale <50 copies/ml. Lorsqu'au plus 1 médicament reste actif et que le nombre de CD4 est <200/mm 3, il faut essayer d'optimiser le traitement avec les médicaments en cours ou déjà utilisés, en augmentant notamment les doses d'IP et/ou de ritonavir en s'aidant de dosages pharmacologiques en attendant de nouvelles molécules.
Suivi de l'adulte infecté par le VIH
La prise en charge initiale doit être globale, intégrant des aspects thérapeutiques, psychologiques, préventifs et sociaux. Avant de débuter un traitement ARV, un bilan précis, clinique, immuno-virologique, métabolique et des facteurs de risque cardiovasculaire est essentiel et le patient doit être informé des objectifs du traitement, de la nature, de la fréquence et de la gravité potentielle des effets indésirables.
L'observance est l'un des éléments essentiels du succès thérapeutique. Les symptômes perçus et attribués au traitement par le patient et la dépression comptent parmi les facteurs majeurs influant négativement sur l'observance. Les interventions structurées destinées à améliorer l'observance ont démontré leur efficacité et doivent être développées (formation spécifique des équipes soignantes à l'éducation thérapeutique qui englobe soutien à l'observance et prévention). Le suivi médical d'un patient sous traitement ARV efficace en 2006 reste complexe et nécessite l'implication d'une équipe hospitalière spécialisée et d'un médecin traitant formé. Il faut donc renforcer la formation des médecins traitants de ville afin de favoriser un meilleur suivi. Les données épidémiologiques et comportementales récentes témoignent d'un besoin de prise en compte de la qualité de vie affective et sexuelle et de la nécessité d'obtenir une réduction de la transmission sexuelle. En bref, les médecins doivent parler de sexe et de prévention…
Chez les patients ayant un taux de CD4> 200/mm 3, outre les rappels du calendrier vaccinal, des vaccinations spécifiques (pneumocoque, grippe) et de voyages peuvent être envisagés.
L'idée d'une synthèse annuelle est lancée, en hospitalisation de jour, suivie d'une consultation avec un médecin hospitalier spécialiste. Elle permettra un dialogue plus complet, des examens plus détaillés (suivi gynécologique chez la femme et proctologique chez l'homme, aborder les questions de sexualité, de désir d'enfant, d'observance…).
Grossesse
Chez une femme infectée par le VIH, la grossesse est à risque et nécessite un traitement et une prise en charge multidisciplinaire spécialisée (obstétrique, infectiologie et pédiatrie).
Le risque de transmission mère-enfant (TME) du VIH-1 est fortement lié au niveau de charge virale sous traitement à l'accouchement : 0,3 % pour une charge virale <50 c/ml. En cas de coïnfection par le virus de l'hépatite C ou de l'hépatite B, il existe un risque de transmission de ces virus à l'enfant et un hépatologue doit être consulté. Chez les femmes traitées pendant la grossesse, les causes d'échec de la prévention sont une charge virale maternelle élevée à l'accouchement (transmission de plus de 7 % lorsque la charge virale est> 10 000 c/ml) et une durée brève du traitement (accouchement prématuré ou accès tardif aux soins). Le traitement préventif de la TME a pour objectif d'obtenir une charge virale maternelle indécelable en limitant le risque de toxicité chez la mère et chez l'enfant. Chez les femmes traitées avant leur grossesse par une combinaison efficace, bien tolérée et sans toxicité connue pour le fœtus, ce schéma doit être poursuivi. Le traitement de la prévention de la TME (pour les femmes n'ayant pas encore de traitement pour elles-mêmes) doit être débuté à la fin du 2 e trimestre (soit 28 semaines), plus précocement en cas de charge virale élevée ou de facteur de risque accru d'accouchement prématuré. Les trithérapies utilisées associent deux INTI et un IP, en privilégiant les ARV pour lesquels le recul est le plus long (zidovudine + lamivudine et la plupart des IP).
La césarienne ne doit pas être systématique si la femme reçoit une multithérapie et que la charge virale est <50 c/ml à la fin du 8 e mois. La césarienne reste conseillée si la CV> 400 c/ml.
Nouveau-né d'une mère infectée par le VIH
Le nouveau-né doit recevoir un traitement post-exposition (Rétrovir ®) toutes les 6 heures et pendant 6 semaines. Certaines équipes proposent deux prises par jour, comme chez l'adulte.
Ce traitement sera renforcé (trithé-rapie) en cas de prise en charge sous-optimale de la mère, de résistance virologique, ou de complication obstétricale, de prématurité (moins de 33 SA) et peut nécessiter l'hospitalisation du nouveau-né. L'allaitement maternel reste formellement contre-indiqué. Le calendrier vaccinal est réalisé normalement, excepté pour le BCG qui est fait dès le diagnostic de non-infection. La prévention systématique par le Bactrim ® dans l'attente du diagnostic est abandonnée. Le diagnostic de l'infection avant 18 mois repose sur la technique de PCR ADN ou ARN. Un test génotypique de résistance doit être effectué au moment du diagnostic chez tout enfant infecté. Un suivi rigoureux du nouveau né jusqu'à 18-24 mois est impératif.
Aide médicale à la procréation
L'AMP peut permettre au couple de procréer sans renoncer aux méthodes de protection contre la transmission du VIH et traiter une infertilité du couple lorsque l'homme, la femme ou les deux sont infectés par le VIH. Recourir à l'AMP dans le contexte de l'infection à VIH impose les mêmes délais et contraintes que pour un couple infertile. Lorsque l'AMP est possible, environ un couple sur deux peut espérer avoir un enfant, mais plus l'âge de la femme augmente, plus les chances diminuent. Lorsque l'AMP est utilisée pour un homme séropositif, aucune contamination n'a été rapportée chez la femme ou chez l'enfant à ce jour. Des modifications de la réglementation concernant l'AMP dans le contexte de l'infection à VIH sont à l'étude auprès de l'Agence de la biomédecine. L'équipe multidisciplinaire chargée de l'AMP doit inclure un hépatologue, en cas de co-infection par le VHB ou le VHC.
Les enfants et les adolescents infectés par le VIH
En 2005, le nombre d'enfants infectés par le VIH vivant en France était estimé à environ 1 500. Le traitement de l'enfant reste extrapolé de l'expérience du traitement des adultes. Chaque année en France, 10 à 20 nouveau-nés sont infectés par le VIH. Une centaine d'adolescents est infectée chaque année par voie sexuelle. Chez l'enfant, l'infection par le VIH constitue un « handicap » psychologique du fait de la stigmatisation sociale. L'annonce du diagnostic est basée sur le principe d'une information progressive en fonction de l'âge et du contexte individuel de chaque enfant.
Le traitement doit être initié à un seuil de CD4 de 15 %, même en l'absence de symptôme clinique. Ce seuil peut être porté à 20 % pour les enfants de 1 à 3 ans. Les trithérapies associent deux INTI (abacavir + lamivudine ou zidovudine + abacavir ou zidovudine + lamivudine) et un IP/r.
Les enfants infectés doivent être pris en charge dans un centre spécialisé. La notion de « centre de référence accrédité » n'existe pas en France et une réflexion à ce sujet doit être engagée. L'industrie pharmaceutique doit produire des formulations galéniques adaptées aux enfants. La question de la sexualité doit être abordée précocement chez l'adolescent infecté. Les actions de prévention sur le VIH/sida doivent être renforcées auprès des jeunes dans le cadre scolaire, et l'existence du dispositif de dépistage anonyme et gratuit doit être mieux connue.
Primo-infection par le VIH
En 2004 en France, 23 % des personnes nouvellement dépistées étaient en phase de primo-infection récente, dont la moitié contaminée par des rapports homosexuels. Le risque de progression des patients non traités est important lorsque le taux de CD4 est inférieur à 500/mm 3 au moment de la primo-infection, et nécessite une surveillance rapprochée. Un test génotypique de résistance doit être réalisé pour tout diagnostic de primo-infection. Un traitement ARV comportant un IP/r doit être donné aux patients ayant des symptômes sévères et durables et/ou en cas de déficit immunitaire avec des CD4 <350/mm 3, pour une durée de 18 à 24 mois, pour obtenir un taux de CD4> 500/mm 3. Le traitement sera repris ultérieurement en fonction du niveau de CD4 au cours du suivi comme dans l'infection chronique.
Les médecins doivent insister sur le risque élevé de transmission du VIH au moment de la primo-infection et sur les modalités de prévention.
Sous-types non B de VIH-1, VIH-O et VIH-2
Les infections par VIH-1 groupe M non-B sont en augmentation et représentent 47,8 % des nouveaux diagnostics d'infection par le VIH notifiés de 2003 à 2005 et celles du sous-type D semblent progresser plus rapidement vers le décès. Elles sont sensibles in vitro à l'ensemble des ARV utilisés actuellement. Les infections par VIH-1 groupe 0 sont rares (0,2 %) et retrouvées surtout chez les patients originaires du Cameroun. Elles ne peuvent être suivies par la plupart des tests commerciaux de charge virale VIH-1. Il faut penser au groupe O lorsque la CV est indétectable ou en cas de discordance immuno-viro- logique chez des patients non traités. Elles ne peuvent être traitées par INNTI en raison d'une résistance naturelle.
Les Infections par VIH-2 représentent 1,9 % des nouveaux cas et la majorité est liée à l'Afrique de l'Ouest. Leur évolution naturelle est plus lente que celle des infections par le VIH-1. La transmission sexuelle et materno-fœtale est moins fréquente. Elles ne peuvent être suivies que par des techniques spécifiques de charge virale VIH-2 disponibles dans quelques laboratoires de virologie spécialisés, en particulier dans le cadre de l'étude de cohorte ANRS C05 VIH-2. Moins de 50 % des patients ont une charge virale plasmatique détectable (> 100 copies/ml). Elles ne peuvent être traitées par INNTI ni par enfuvirtide en raison d'une résistance naturelle. La sensibilité au Telzir ®, à l'Aptivus ®, et au Reyataz ® semble également diminuée. La remontée des CD4 sous traitement efficace est moindre que celle des infections à VIH-1.
Résistance aux ARV
Le choix des associations d'ARV doit tenir compte du niveau de barrière génétique de chaque molécule. Un test génotypique de résistance doit être réalisé lors du diagnostic de l'infection à VIH (ou si cela n'est pas possible sur le prélèvement disponible le plus ancien ou avant la mise sous traitement) et en cas d'échec virologique.
L'algorithme d'interprétation des tests génotypiques de résistance évolue et est mis à jour sur le site : (http://www.hivfrenchresistance.org). Le résultat du génotype de résistance doit être accompagné de l'identification du sous-type de VIH-1 par analyse phylogénétique de la séquence génétique de la reverse transcriptase.
Pharmacologie
L'association d'un IP avec des médicaments métabolisés par le CYP3A et à marge thérapeutique étroite doit être évitée. Seules certaines statines peuvent être associées aux IP. L'effet inducteur de certains IP diminue les concentrations d'ethinyl estradiol et de méthadone. La mesure des concentrations résiduelles plasmatiques des IP et/ou des INNTI est recommandée en cas d'échec, d'interactions médicamenteuses, d'insuffisance hépatique ou de coïnfection par le VHC ou le VHB, les enfants et les femmes enceintes et l'effet des adaptations posologiques sur les concentrations de la charge virale doit être contrôlé rapidement.
Coïnfections par les virus des hépatites
L'infection par le VHC touche plus d'un quart des personnes infectées par le VIH et le VHB environ 7 %. L'infection par le VIH aggrave le pronostic de l'hépatite C ou B qui évolue plus rapidement vers la cirrhose. Seulement 58 % des patients coïnfectés VIH-VHC ont eu en 2004 une évaluation de l'activité et de la fibrose hépatique et près de la moitié seulement de ces patients évalués ont reçu un traitement.
L'atteinte hépatique et la fibrose peuvent être évaluées en réalisant un ou plusieurs tests biochimiques et si possible une élastométrie. En cas de concordance, la biopsie hépatique est inutile. Mais en cas de discordance entre les tests ou avec l'élastométrie une biopsie hépatique doit être envisagée
Les patients cirrhotiques doivent être adressés à un hépatologue pour la prise en charge des complications et en centre de transplantation avant la première décompensation.
Les hépatites aiguës C sont traitées par l'association interféron pégylée et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines si l'ARN du VHC n'est pas éliminé spontanément dans les trois mois. Le traitement par interféron pégylé et de ribavirine (dose et durée) doit être maintenu et il faut avoir recours à un traitement par facteurs de croissance en cas de neutropénie (<600/mm3) et/ou anémie sévère (<10,5 g/dl). La charge virale du VHC doit être évaluée à 12 semaines de traitement et la thérapeutique arrêtée en l'absence d'une baisse significative (<2 log) de la virémie chez les patients ayant une fibrose minime ou modérée Un traitement antifibrosant par interféron pégylé peut être proposé chez les patients non répondeurs ayant une fibrose sévère dans le cadre d'essais cliniques. Les anticorps anti-delta doivent être recherchés chez tout porteur de l'Ag HBs. Le choix du traitement VHB chez les coïnfectés VIH-VHB est conditionné par l'indication du traitement ARV et un traitement ARV actif contre le VHB ne doit jamais être interrompu sans relais.
Les coïnfectés avec 2 ou 3 hépatites virales doivent avoir une prise en charge par un hépatologue.
Immunothérapie
La prescription d'IL-2 reste recommandée dans le cadre de l'ATU pour les patients ayant une restauration immunitaire partielle (taux de lymphocytes T CD4 <200/mm 3) avec une charge virale <5 000 copies/ml malgré un traitement antiviral efficace depuis au moins 6 mois. Le suivi de la tolérance de l'IL-2, à moyen et long terme, est recommandé dans le cadre de la cohorte prospective ANRS CO14.
Complications des ARV
Les complications métaboliques sont dominées par les troubles de la répartition des graisses et du risque cardiovasculaire. La prévalence de la lipodystrophie reste élevée. La lipoatrophie est associée à l'utilisation de certains INTI (stavudine et dans une moindre mesure zidovudine). Leur exclusion d'un régime thérapeutique permet de réduire le risque de la lipoatrophie. Il faut proposer une intervention correctrice de la lipoatrophie du visage. Le traitement ARV doit être modifié en cas de complications par des molécules moins toxiques. Un bilan lipido-glucidique doit être réalisé tous les ans. Un test de charge en glucose et une insulinémie à jeun doivent être réalisés en cas de syndrome métabolique et/ou de glycémie élevée. La prise en charge pluridisciplinaire des facteurs de risques cardiovasculaires, en particulier du tabagisme doit être organisée au sein des Corevih.
Infections et tumeurs
Il est impératif de prescrire une prophylaxie de la pneumocystose (voire toxoplasmose) chez les patients ayant moins de 200 CD4/mm 3 (ou <15 %). Il faut suspecter un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (IRIS) devant des manifestations cliniques atypiques survenant au décours de l'initiation d'un traitement ARV chez les patients très immunodéprimés. Le respect d'un délai de quelques semaines entre le traitement des IO à plus fort risque d'IRIS et le début des ARV est souvent justifié et la mise en route d'un traitement antituberculeux ou antifongique doit tenir compte des interactions médicamenteuses avec les ARV.
Un dysfonctionnement cognitif doit être recherché dans les situations avec trouble manifeste, en cas de plaintes mnésiques, de difficultés d'organisation dans la vie quotidienne, en cas d'échec inexpliqué d'une première ligne de traitement ARV et chez les patients de plus de 50 ans. La fréquence des néoplasies pulmonaires et ORL chez les sujets séropositifs justifie de proposer aux patients fumeurs un sevrage tabagique.
Un frottis cervical annuel de dépistage des dysplasies doit être réalisé chez les femmes et une colposcopie doit être réalisée devant toute anomalie cytologique. Un frottis anal doit être proposé aux homosexuels et aux femmes ayant une dysplasie ou un cancer du col utérin et chez tout patient ayant un antécédent de condylomes ano-génitaux. Une anuscopie doit être réalisée devant toute anomalie cytologique.
Situations d'exposition au VIH
L'efficacité préventive du traitement post-exposition (TPE) est conditionnée par la précocité et l'adaptation du traitement au profil de résistance du virus du patient source. La connaissance du dispositif est insuffisante chez les patients infectés par le VIH et chez leurs partenaires, ainsi que dans la population générale. La prescription d'ARV doit être réservée aux situations où le risque est patent et le statut sérologique de la personne source doit être recherché à l'aide des tests rapides.
Des trousses d'ARV doivent être disponibles au sein des services d'urgences afin de favoriser un traitement le plus précoce possible et l'indication du traitement et le schéma prescrit doit être réévalué 72 à 96 heures après par un médecin spécialiste VIH. Un test génotypique de résistance sera réalisé en urgence, si la personne source est en échec thérapeutique, pour adapter le traitement prescrit à la personne exposée. Les autres risques viraux, VHB et VHC et des autres IST doivent être pris en compte.
Organisation des soins
Un bilan de santé aux migrants/étrangers en situation précaire intégrant le dépistage du VIH doit être proposé par les médecins intervenant dans les permanences d'accès aux soins de santé.
L'interprétariat professionnel, pris en charge par le service public, doit être développé. L'éducation thérapeutique et son organisation dans le cadre des hospitalisations de jour ou classiques reste insuffisante et manque de moyens humains et financiers.
Des groupes de travail doivent être constitués sur la T2A et sur les moyens nécessaires au fonctionnement des CDAG et des Corevih. Les services de suite de soins spécialisés qui acceptent des patients VIH et atteints de pathologies lourdes doivent être identifiés ainsi qu'une analyse des besoins par région. Les Corevih doivent contribuer à harmoniser l'offre de soin entre les établissements de santé et la ville : et créer des réseaux mobilisant l'ensemble des acteurs concernés, y compris les associations de malades et les services de maintien à domicile.
Le guide de prise en charge médico-psycho-sociale pour les migrants et étrangers en situation précaire doit être diffusé afin de faire connaître le droit et les lieux de prise en charge et les dispositions législatives et réglementaires relatives aux étrangers malades mieux respectées. La formation des professionnels des services sociaux et administratifs de l'assurance-maladie devrait être envisagée. Le dépistage dans les établissements pénitentiaires doit être amélioré. Les soignants intervenant en milieu pénitentiaire et les détenus doivent être mieux informés sur les dispositifs législatifs relatifs à la prise en charge sanitaire des personnes en vue d‘une meilleure application de la Loi pour les aménagements et suspensions de peine. Le CNS doit faire un état des lieux des questions relatives au dépistage et à la prise en charge des personnes infectées par le VIH en prison.
Editées chez Flammarion au prix de 30 euros, ces recommandations sont également téléchargeables au format pdf sur le site du ministère de la Santé (3) : http://www.sante.gouv.fr
Le ministre de la Santé souhaite mettre en place un comité de suivi (4) pour que ces recommandations ne restent pas théoriques mais soient appliquées au mieux et que les améliorations demandées soient évaluées et mises en œuvre.
Marianne L'Hénaff