Les lymphomes associés au VIH
Dérapage immunitaire
Les lymphomes sont des proliférations cancéreuses
prenant naissance dans le tissu lymphoïde et en particulier dans les ganglions lymphatiques. Les lymphomes sont des « tumeurs liquides », c'est-à-dire des tumeurs dont les cellules circulent dans un liquide, la lymphe ou le sang. Il existe plusieurs sortes de lymphomes dont deux principaux : les hodgkiniens et les non-hodgkiniens.
Les proliférations lymphoïdes agressives compliquant l'infection à VIH sont dominées par les lymphomes malins non-hodgkiniens (LMNH) classants sida. Mais il faut noter l'incidence accrue de la maladie de Hodgkin et de la maladie de Castleman.
Les LMNH
Ce sont des tumeurs d'origine lymphocytaire qui regroupent toutes les affections malignes du tissu lymphoïde (1), que celles-ci soient développées dans le ganglion lymphatique ou en dehors de lui, mis à part les lymphomes hodgkiniens. Les LMNH apparaissent vers 60 ans dans la population générale et leur incidence augmente avec l'âge. L'incidence des LMNH a été multipliée par 2,5 entre 1980 et 2000 dans la population générale. Mais, lors du VIH, ils apparaissent chez des sujets beaucoup plus jeunes. Ce sont, aujourd'hui, les lymphomes les plus souvent observés (2/3 des cas environ) dans le VIH avec un risque 200 fois supérieur à la population générale. Il s'agit d'une prolifération exacerbée de lymphocytes B, les cellules chargées de produire des anticorps. Les lymphomes les plus fréquents chez les personnes vivant avec le VIH sont les lymphomes de Burkitt (affectant les lymphocytes B) et les lymphomes diffus à grandes cellules (affectant les lymphocytes T ou B). Les lymphomes B restent la principale cause de décès des personnes vivant avec le VIH. Il y a un lien direct avec le nombre de CD4. Plus la personne est immunodéprimée et plus elle a de risque de développer un lymphome. L'incidence des lymphomes selon le taux de CD4 est de 15 fois supérieure à la normale chez les personnes qui ont plus de 350 CD4, et elle est 250 fois plus importante chez les personnes qui ont moins de 50 CD4.
La maladie de Hodgkin (MdH)
Découverte par T. Hodgkin en 1832, elle débute dans un ganglion lymphatique (gonflé mais non douloureux) et peut s'étendre ensuite vers les viscères, le foie et la moelle osseuse. Elle est caractérisée par la présence de certaines cellules anormales, les cellules de Sternberg. La MdH atteint de préférence des adultes jeunes ou après 70 ans dans la population générale, où son incidence est également augmentée, mais reste 5 fois moins fréquente que les lymphomes non hodgkiniens. Le risque par rapport à la population générale de développer une maladie de Hodgkin est augmenté d'un facteur 20 pour les séropositifs au VIH.
Personne n'est à l'abri
Un tiers des séropositifs hospitalisés pour un lymphome est en échec thérapeutique sur le plan du VIH (charge virale élevée et CD4 inférieurs à 200). Un autre tiers est constitué de personnes découvrant leur séropositivité lors du diagnostic du lymphome, qui constitue alors l'évènement inaugural du sida, à un stade évolué (CD4 < 200/mm3). Mais près de 25 % des cas sont découverts chez des patients asymptomatiques ou présentant une poly-
adénopathie chronique et ayant plus de 400 CD4/mm3, donc des séropositifs dont l'infection à VIH est contrôlée.
La survenue d'un lymphome peut correspondre à une complication précoce de l'infection à VIH, grave mais accessible à un traitement par chimiothérapie et laissant une espérance de vie supérieure à deux ans. Mais il peut s'agir d'un événement tardif, survenant après une ou plusieurs infections opportunistes chez des malades dont l'espérance de vie est de quelques semaines ou mois.
Chez les séropositifs, l'incidence des LMNH est de 3 à 5 %. Ce chiffre est sous-estimé car seule la cause primaire définissant un sida est prise en compte. Les cas de lymphomes se développant secondairement, bien après le diagnostic, et ceux révélés par l'autopsie ou simplement non diagnostiqués ne sont pas comptabilisés. L'incidence des lymphomes tardifs a augmenté parallèlement à l'allongement de la survie des patients. Au total, et quel que soit le mode de contamination, environ 10 % des patients infectés par le VIH peuvent développer un lymphome au cours de l'évolution de la maladie.
Rôle des virus
Un certain nombre de virus sont incriminés dans la pathogénie des LMNH, mais ils ne sont généralement pas les seuls facteurs de la lymphomagénèse.
> Le virus Epstein-Barr (2) est incriminé dans le lymphome de Burkitt africain et dans tous les lymphomes survenant chez les sujets immunodéprimés après transplantation d'organe. Mais chez les sujets infectés par le VIH, il n'est retrouvé que dans 60 % des cas. Les lymphomes observés à un stade précoce de l'infection VIH sont en règle générale de type Burkitt, c'est-à-dire définis par une translocation chromosomique spécifique. La présence d'Epstein-Barr n'est détectée que dans 30 à 40 % de ces tumeurs alors qu'elle est quasi constante dans le Burkitt épidémique africain, et moins fréquente, 15 %, dans le Burkitt sporadique occidental. Dans le contexte d'un déficit immunitaire sévère (CD4 < 100/mm3), les lymphomes sont très proches des proliférations lymphoïdes observées chez les transplantés, toujours liées à l'EBV.
> Le virus HTLV-1 (3) est impliqué dans des lymphomes T, rares en France.
> Le virus associé à la maladie de Kaposi, HHV-8 (4) est impliqué dans la pathogénie de certains lymphomes primitifs des séreuses. Ils sont responsables de pleurésies, d'ascites et de péricardites. Les cellules tumorales n'expriment pas de marqueurs de différenciation B ou T et sont le plus souvent coïnfectés par les virus EBV et HHV-8. Le pronostic de ces lymphomes rares est très sombre, avec une médiane de survie le plus souvent inférieure à 6 mois. La maladie de Castleman multicentrique est associée au HHV-8.
> Un lien entre le virus de l'hépatite C et certains types de lymphomes (notamment B à petites cellules) semble probable mais il reste controversé.
> Le VIH lui-même joue un rôle important, par deux types de mécanismes : le virus lui-même active les lymphocytes B, qui vont muter, et donc risquent de devenir des cellules tumorales. Et il y a une activation permanente du système immunitaire qui se défend contre le VIH, à la fois par le biais des lymphocytes T et par les macrophages qui vont produire des cytokines. Ces cytokines poussent aussi les lymphocytes B à se reproduire. La baisse de l'incidence des lymphomes observée depuis que les personnes infectées sont sous traitement antirétroviral efficace est expliquée par le fait que les CD4 sont plus élevés, donc avec des risques moindres de développer un lymphome, mais aussi en raison de la réduction de virus circulants sous traitement efficace. Les lymphocytes B sont moins stimulés.
Particularités cliniques
Parmi les aspects cliniques spécifiques des LMNH associés au VIH, on note la fréquence des atteintes viscérales et les difficultés pour les différencier de certaines infections opportunistes. Les lymphomes des séropositifs se présentent différemment de ceux de la population générale en termes d'aspect (forte masse tumorale) et de localisation. L'atteinte viscérale est localisée et peut toucher tous les organes. Les formes extra-ganglionnaires les plus fréquentes sont l'appareil digestif (25 %) et le système nerveux central (20 %) sous la forme d'une ou plusieurs masses cérébrales.
Des signes généraux peuvent exister et représentent les signes d'évolutivité du LMNH : amaigrissement > 10 % dans les 2 mois précédents, fièvre > 38 °C depuis plus de 8 jours, sueurs nocturnes abondantes réveillant le malade, parfois prurit tenace.
> Formes classiques ganglionnaires : l'apparition d'une ou plusieurs adénopathies peut révéler un LMNH, surtout si les adénopathies sont asymétriques, volumineuses, dures, non inflammatoires. L'étude cytologique par ponction du ganglion ou biopsie peut parfois suffire au diagnostic.
> Formes digestives : elles sont fréquentes. Les symptômes dépendent du site de la tumeur (dysphagie, syndrome obstructif, anémie, rectorragie, mélaena (5), péritonite). L'endoscopie digestive ou la biopsie chirurgicale permettent le diagnostic.
> Les formes neurologiques :
- le lymphome primitif cérébral, qui se voit essentiellement chez des patients très immunodéprimés (CD4 < 100). Les signes de localisation neurologique (troubles de la conscience, syndrome déficitaire, crise comitiale...) apparaissent souvent dans une seconde phase après des manifestations insidieuses (céphalées, troubles mnésiques, confusion). Le diagnostic est parfois difficile, le LMNH est souvent pris pour une toxoplasmose ou un tuberculome.
- les paires crâniennes : les atteintes du nerf trijumeau (signe de la houppe du menton) et des nerfs oculo-moteurs sont les plus fréquentes.
> Les formes pulmonaires sont souvent peu symptomatiques : toux, crachats hémoptoïques, et considérées initialement comme des infections à mycobactéries. Il s'agit le plus souvent de nodules multiples, parfois excavés, de diagnostic difficile.
> Formes ORL et stomatologiques : les symptômes sont souvent peu spécifiques (sinusite…). Le diagnostic des lésions intra-buccales est facile (biopsie).
> Autres atteintes : tous les organes peuvent être atteints : foie, rate, pancréas, testicules, ovaires, thyroïde, muscles, peau, œil et ses annexes, glandes salivaires, espace épidural, méningite blastique, atteinte oculaire, formes osseuses...
> Lymphome de Burkitt : l'atteinte viscérale peut être due à un lymphome de Burkitt rapidement extensif avec dissémination hépatique, splénique, médullaire et neurologique (paire crânienne et/ou méningite). Plusieurs types de présentation sont possibles : une volumineuse masse axillaire, cervicale ou inguinale, ou une volumineuse masse abdominale responsable de douleurs et d'un syndrome occlusif, ou une pancytopénie (6) fébrile ou hyperleucocytose (leucémie), ou une atteinte d'une paire crânienne, ou une tumeur testiculaire, ou une insuffisance rénale. Ce type de lymphome peut avoir une croissance extrêmement rapide (doublement en moins de 48 h), être responsable d'un syndrome de lyse avec insuffisance rénale et hyperuricémie, et nécessiter un diagnostic en urgence.
Formes de la MdH
La maladie de Hodgkin n'est pas reconnue comme une des manifestations du sida. La MdH associée au VIH semble constamment liée à l'EBV. Elle se présente comme un nouveau type de prolifération lymphoïde opportuniste. Mais la MdH peut survenir en l'absence de déficit immunitaire majeur, c'est-à-dire chez des patients ayant entre 150 et 200 CD4. Son expression clinique est différente de celle de la population générale. Les formes ganglionnaires localisées sont rares et les formes disséminées avec atteinte viscérale sont les plus fréquentes. L'atteinte médullaire est présente dans plus de deux tiers des cas. Le traitement repose sur la chimiothérapie (combinaisons) et la radiothérapie pour les tumeurs localisées. Une étude allemande (7) a comparé le pré et le post HAART et montre que la survie des patients sous trithérapie était bien meilleure que celles des patients sans trithérapie (74 % de survie à deux ans versus 30 %), de même que celle des patients avec une charge virale contrôlée sous trithérapie était plus importante que chez les patients non contrôlés (88 % versus 19 % de survie à deux ans). En analyse multi-variée, les facteurs associés à une survie plus faible à trois ans étaient l´absence de traitement par trithérapie, l´absence de rémission complète après chimiothérapie, une maladie de Hodgkin stade III/IV et un taux de CD4 < à 200/mm3.
Maladie de Castleman
Dans le contexte VIH, la maladie de Castleman (MC) a une présentation clinique proche d'un lymphome. Les signes généraux fièvre, sueurs, amaigrissement, augmentation du volume du foie et de la rate associés à une polyadénopathie sont au premier plan. La MC s'accompagne souvent de signes ORL et/ou respiratoires, d'œdèmes des membres inférieurs, d'anémie et d'inflammation.
La MC est associée dans 75 % des cas à une maladie de Kaposi clinique. Cette association a démontré la responsabilité directe du virus HHV-8 dans la MC. L'évolution est marquée par des poussées évoluant en l'absence de traitement, vers une défaillance multi viscérale ou un LMNH et le décès. Le traitement repose sur une chimiothérapie (8). L'évaluation de l'efficacité du Rituximab (9) est en cours. Lorsque la splénomégalie est très importante, l'enlèvement de la rate peut améliorer la tolérance du traitement. La médiane de survie est de deux ans.
Evaluation préthérapeutique
Il est nécessaire de pratiquer un certain nombre d'examens biologiques, d'imagerie (radio, scanner, IRM), d'endoscopie et de biopsie, destinés à préciser le diagnostic, à évaluer l'extension du lymphome, le retentissement clinique et l'état général du patient. Cette évaluation permet de choisir les lignes du traitement (utilisation d'une polychimiothérapie ou d'une chimiothérapie modérée palliative, l'indication d'une prophylaxie neuroméningée et la place de la radiothérapie). Ce bilan doit être réalisé rapidement, sans retarder le traitement.
Traitements
> Les patients en bon état général et présentant un déficit immunitaire modéré peuvent être traités par une forte polychimiothérapie associée à un facteur de croissance (10), mais ceux avec un taux de CD4 < à 100/mm3 ne peuvent recevoir qu'une chimiothérapie modérée et/ou une radiothérapie à visée palliative.
> Si le lymphome est diagnostiqué chez un patient naïf de traitement, la chimiothérapie doit être associée à un traitement antirétroviral efficace. Le taux de mise en rémission complète augmente avec l'intensité du traitement et conditionne la possibilité de survie à long terme. Pour les patients ayant un taux de CD4+ > 100, il est possible d'obtenir une survie supérieure à 40 % à deux ans.
> A l'inverse, pour les malades en mauvais état général et présentant un déficit immunitaire sévère, les associations « à la carte » de corticoïdes, chimiothérapie et radiothérapie ne permettent d'espérer qu'une survie de quelques mois.
> L'amélioration de la prise en charge des lymphomes primitifs cérébraux permet d'utiliser méthotrexate + corticothérapie à fortes doses. La radiothérapie encéphalique à faibles doses (20 Gy) peut consolider la rémission obtenue.
> La prise en charge est souvent la même que celle des patients séronégatifs. Elle consiste en un cocktail de chimiothérapies (CHOP, ABVD, BEACOPP) (11) et/ou d'anticorps monoclonaux (Rituximab) qui neutralisent les cellules cancéreuses. Un traitement anti-VIH est systématiquement associé. Ce traitement doit tenir compte des nombreuses interactions entre les antiprotéases et les chimiothérapies anticancéreuses qui partagent souvent les mêmes voies d'élimination.
> Des interactions de type pharmacodynamique peuvent s'ajouter car on observe souvent chez les porteurs du VIH une forme de résistance à la chimiothérapie (Multiple Drug Resistance), qui est liée à la présence dans la membrane cellulaire d'une glycoprotéine (gp120), qui agit comme une pompe qui tend à faire sortir la molécule anticancéreuse hors de la cellule.
Survie et vigilance
Les chimiothérapies utilisées depuis les HAART sont plus agressives qu'au début des années 1990. L'approche thérapeutique se rapproche de celle de la population générale et les taux de survie aussi. L'essai ANRS CHOP+Rituximab a montré l'intérêt du cocktail dans les LMNH (77 % de patients mis en rémission complète et de bons résultats en termes de survie pour des patients de « bon pronostic »). La chimiothérapie intensive peut être associée à une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques ou CSH (12). Cette technique est un moyen de « réanimation hématologique », car les fortes doses de ces produits éradicateurs des cellules cancéreuses ont également une forte toxicité hématologique et d'importants effets indésirables. Les lymphomes doivent être pris en charge à temps pour augmenter les chances du traitement, ce qui signifie que la vigilance des médecins lors des examens cliniques et de la lecture des bilans biologiques ne doit jamais se relâcher.
Marianne L'Hénaff