pratique médicale quotidienne.
Les conférences internationales se suivent, mais ne se ressemblent pas. Certaines sont plus courues, d'autres plus décriées. Certaines ont une connotation plus politique et insistent sur l'accès aux traitements pour le Sud, avec une grande participation associative, d'autres sont très complètes et on ne sait plus ou donner de la tête car beaucoup de sessions se déroulent en même temps. Glasgow traine une réputation de congrès mineur. Pourtant, la 8th International Congress on Drug therapy in HIV infection, qui s'est déroulé du 13 au 16 novembre a drainé plus de 3 000 participants cette année. Ce congrès européen, organisé tous les deux ans (en alternance avec le congrès de l'EACS), confirme sa place « de non infériorité » dans la jungle des manifestations consacrées à la prise en charge et au traitement de l'infection par le VIH. Au programme de Glasgow : stratégies thérapeutiques, nouvelles molécules, résistance aux antirétroviraux, coïnfections, effets indésirables des traitements antirétroviraux et résultats des grandes études. Voici quelques morceaux choisis de ce programme.
La pharmacogénomie, un nouvel outil
Plusieurs présentations lors de la conférence (D. Haas, U. Moebius, A. Owen, S. Mallal et L. Walters) ont fait le point sur le polymorphisme génétique individuel et ses répercussions en termes d'effets indésirables. Ces recherches débouchent sur un nouvel outil, la pharmacogénomie ou la possibilité d'anticiper par des typages l'hypersensiblité retardée ou HSR à la névirapine (Viramune®) ou à l'abacavir (Ziagen®).
> Rappel sur l'HSR à l'abacavir
L'HSR à l'abacavir peut survenir dans les six premières semaines suivant l'initiation du traitement et est soupçonnée lors de la survenue d'au moins deux des symptômes suivants : fièvre, éruption cutanée, signes digestifs (nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales), léthargie, malaise, arthralgies ou myalgies, dyspnée. Le fait que les symptômes disparaissent dans les 72 h suivant l'arrêt de l'abacavir fait partie du diagnostic. L'abacavir ne doit jamais être repris dans ces conditions car l'HSR peut être mortelle lors de cette reprise.
HLA-B*5701 est le marqueur génétique prédominant impliqué dans l'HSR à l'abacavir. L'association de l'HSR à l'abacavir et la présence d'un HLA-B*5701 est connue et a été démontrée par deux études antérieures (1). Les patients ayant eu au moins 2 symptômes évoquant une HSR entre 3 et 21 jours après l'introduction d'abacavir (médiane 8 jours), ayant un test cutané positif, étaient tous positifs pour l'HLA-B*5701. Le risque d'HSR est lié à l'origine ethnique et à la prévalence de l'HLA-B*5701 (5 à 7 % en Europe, mais moins de 1 % chez les asiatiques et la population d'Afrique noire où ce sera plutôt le HLA-B*5703). L'abacavir constitue un antigène stimulant les récepteurs cellulaires des lymphocytes T8, HLA-B*5701 dépendant.
Les résultats d'une analyse rétrospective dans l'étude SHAPE chez des patients caucasiens et noirs aux Etats-Unis, utilisant le test cutané et le typage HLA sont attendus. Différentes études ont déjà montré que plus de 80 % des patients ayant ce type HLA-B*5701 positif avaient un risque de développer une HSR. Une grande étude portant sur plus de 1 800 patients caucasiens a lieu actuellement, avec des patients naïfs d'abacavir, randomisés en 2 groupes, l'un avec le typage HLA-B*5701 et l'autre sans. Le groupe avec typage n'inclut que les patients HLA-B*5701 négatifs. Les résultats seront communiqués à l'IAS à Sydney en juillet 2007.
En pratique, certains médecins français utilisent déjà ce typage avant de décider de donner de l'abacavir. Le test ne coute que 27 euros, donc moins cher qu'une hospitalisation pour suspicion d'HSR. Les patchs-tests cutanés existent déjà aux Etats-Unis, en Australie et sont attendus en France. Le test cutané sert à « vérifier » les patients après une suspicion d'HSR, et le typage HLA à identifier quel patient peut ou ne peut pas recevoir en toute sécurité de l'abacavir.
> L'HSR à la névirapine (Viramune®)
L'hypersensibilité à la Viramune® est l'association d'un ensemble de signes : de la fièvre, une éruption cutanée, une perturbation du bilan hépatique (ce qui est à distinguer des toxidermies avec le risque de Lyell ou de Steven Johnson). Elle concerne 6 à 10 % des patients, apparaît dans les 12 premières semaines après l'introduction de la névirapine, réapparait après réintroduction, et fait intervenir le complexe d'histocompatibilité, avec une forte influence du nombre de CD4. Des résultats d'études corrélant la fréquence d'HSR à la névirapine en fonction du taux de CD4 et d'un HLA-DRB1*0101 positif ont été présentés par Simon Mallal (2).
Il est recommandé de prescrire la névirapine avec prudence chez les femmes ayant un taux de CD4 supérieur à 250 et chez les hommes ayant des CD4 supérieurs à 400. Le typage HLA fait chez ces patients (homme ou femme avec des CD4 élevés) et donnant un HLA-DRB1*01 positif permet d'éviter une prescription qui sera mal supportée et un autre traitement est prescrit.
La recherche en pharmacogénomie, examinant les différences observées chez les patients, que ce soit dans le métabolisme des antirétroviraux (métaboliseurs lents ou rapides) ou dans la réponse immunologique et virologique au VIH permet de mieux comprendre la toxicité des traitements car la génétique humaine affecte la réponse à plusieurs molécules antirétrovirales. La connaissance du génotype devrait permettre de mieux individualiser les prescriptions afin d'anticiper des complications.
Invirase® : La force tranquille
L'étude GEMINI a comparé le saquinavir (SQV ou Invirase®) boosté (SQV/r) au Lopinavir (LPV/r ou Kaletra®) + Truvada® (FTC/TDF, ou Emtriva®/Viread®) chez des patients naïfs (3). Il s'agit d'une étude prospective de non-infériorité, randomisée, internationale et ouverte ayant inclus 310 patients naïfs d'antirétroviraux (CV>10 000 copies/ml et CD4<350 cellules/mm3) afin de comparer – en association avec FTC/TDF (Truvada®) – le SQV/r 1000/100 mg et le LPV/r 400/100 mg en deux prises par jour. La nouvelle galénique de SQV était utilisée (comprimés à 500 mg) avec l'ancienne formule de Kaletra® (la nouvelle n'était pas encore disponible). Ce sont les résultats intermédiaires à la semaine 24, portant sur 150 patients, de cette étude prévue sur 48 semaines au total qui ont été donnés à Glasgow. Les caractéristiques des patients à l'inclusion étaient : CV élevée (environ 5 log10 copies/ml) et taux de CD4 bas. Plus de 66 % des patients inclus présentaient une CV initiale > à 100 000 copies/ml et 36 % un taux de CD4 inférieur ou égal à 50 cellules/mm3. Les résultats intermédiaires (S24) ne montrent pas de différence significative sur l'efficacité virologique entre les deux bras :(CV < 400 = 80,6 % avec SQV - 83,6 % avec LPV et CV <50 = 70 % avec SQV - 75,3 % avec LPV).
Le nombre d'échecs virologiques a été de 2 dans le bras LPV/r et de 5 dans le bras SQV/r (mais sans acquisition de nouvelles mutations de résistance dans les deux bras). La restauration immunologique a été satisfaisante dans les deux bras avec une moyenne d'augmentation des CD4 d'environ 150 dans chaque bras. Le nombre d'arrêts prématurés de traitement est de 14 dans le bras SQV/r et de 13 dans le bras LPV/r. L'observance au traitement est comparable dans les deux bras : 83 % bras SQV/r vs 85 % bras LPV/r. Le profil de tolérance lipidique à S24 est en faveur du bras SQV/r : 25 % de patients avec un cholestérol total > 2 g/l dans le bras LPV/r vs 7,9 % dans le bras SQV/r et 9,4 % de patients avec des triglycérides > 4 g/l dans le bras LPV/r vs 0 % dans le bras SQV/r. La tolérance digestive est meilleure dans le bras SQV/r. L'auteur a conclu en disant que l'Invirase® faisait probablement aussi bien, mais avec une meilleure tolérance que le Kalétra®. Les résultats définitifs à S48 sont attendus.
TMC114 et les autres
Une synthèse des différentes études pharmacocinétiques ayant évalué les interactions potentielles entre le TMC114 (darunavir ou Prézista®), les autres antirétroviraux et médicaments (antibiotiques, anti-ulcéreux, antifongiques, contraceptifs oraux) été présentée (4), ainsi qu'une étude avec la méthadone (5). Le TMC114/r augmente le taux de Sustiva® (+ 21 %), de Viread® (+ 22 %),de Crixivan® (+ 23 %), de Kaletra® (+ 37 %), du ketoconazole (+ 212 %), de la clarithromycine (+ 57 %), de l'atorvastatine et du Viagra® (multiplié par 4 !) et diminue l'exposition à la sertraline (Zoloft®, - 49 %), à la paroxétine (Déroxat®, - 39 %) et à l'éthinyl-estradiol (- 44 %). Il n'a pas été observé de variation pour Reyataz® et l'Invirase®. L'exposition au TMC114 est augmentée en cas de co-administration avec le Viréad® (+ 21 %), de Crixivan® (+ 24 %) et le kétoconazole (+ 42 %) et diminuée avec le Sustiva® (- 13 %), la clarithromycine (- 13 %), l'Invirase® (- 26 %), le Kaletra® (- 53 %). Elle est inchangée avec Reyataz®, Viramune®, atorvastatine, oméprazole (Mopral®), ranitidine (Azantac®, Raniplex®), sertraline et paroxétine. Donc, le TMC114 peut être co-administré avec un grand nombre de médicaments sans nécessité d'ajustement de doses mais celui-ci peut être nécessaire avec Crixivan®, Viagra® (baisser la dose), l'atorvastatine ou le kétoconazole. La co-administration du TMC114/r avec le Kaletra® ou le l'Invirase® n'est pas recommandée et une méthode contraceptive supplémentaire doit être utilisée en cas de prise de contraceptifs oraux.
En ce qui concerne la méthadone, pas de changement du taux de darunavir. En revanche, les concentrations minimales, maximales et AUC (aire sous la courbe) de la méthadone sont diminués de 15 %, 24 % et 16 % respectivement, lors d'une co-administration TMC-114 (doses 600/100) et méthadone. 4 des 16 volontaires analysés ont présenté des symptômes de sevrage. Un suivi pharmacologique est donc conseillé en cas de co-prescription. Mais aucune adaptation posologique n'est recommandée d'emblée.
TMC 125, ses interactions
Le TMC 125 est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse de nouvelle génération, avec une barrière génétique de résistance plus élevée. Yacuda (6) a rappelé les données disponibles sur les interactions entre le TMC 125 associé à d'autres ARV ou à d'autres molécules ainsi que les recommandations d'associations à ne pas utiliser. Il doit être pris de préférence au cours d'un repas et est métabolisé par le CYP3A-2C (in vitro inducteur du 3A et inhibiteur du 2C9), et l'UGT. Une nouvelle formulation avec une posologie de 200 mg matin et soir est utilisée dans les essais de phase III. Pour résumer, le Sustiva®, la Viramune®, le Tipranavir, et les inhibiteurs de protéase non boostés (Viracept®, Reyataz® non boosté), ne sont pas recommandés en association avec le TMC 125. Le Telzir® et le Viagra® nécessitent un ajustement posologique. Une alternative à la clarithromycine est recommandée pour le traitement des MAC.
Le confort du Biojector®
Une étude prospective évaluant les réactions aux sites d'injection, la qualité de vie et la préférence des patients utilisant le Biojector® versus les aiguilles standard pour l'administration d'enfuvirtide a été présentée (7). Dans cette étude, 184 patients Canadiens recevant de l'enfuvirtide (T20 ou Fuzeon®) depuis au moins un mois ont été inclus pour s'administrer le T20 à l'aide du Biojector® (système d'injection sous-cutané sans aiguille, utilisant un gaz sous pression) en remplacement des aiguilles standard. Des questionnaires évaluant les réactions aux sites d'injection, la qualité de vie et la préférence des patients ont été remplis à l'inclusion et après un mois d'utilisation du Biojector®. La qualité de vie n'a pas été améliorée (p = 0,15) mais le confort physique et psychologique l'est (p < 0,0001). Au total, 172 patients ont complété l'étude. 74 % préfèrent le Biojector®, 6 % préfèrent les aiguilles, 12 % n'ont pas de préférence et 8 % n'apprécient aucun des 2 modes d'injection…Bonne nouvelle, la technique serait bientôt mise à disposition en Europe...
