Immunothérapie
L'interleukine 7, le nouvel espoir
possède une structure de sa surface capable de s'accrocher à un type de cellule particulier. Le VIH possède, lui, les clés pour infecter prioritairement les lymphocytes T CD4 + ou CD4, les cellules de l'immunité qui orchestrent la réaction aux infections.
Le rôle des interleukines
Habituellement, le système immunitaire possède toute une série de systèmes de régulation qui lui permettent de maintenir son efficacité et de proportionner ses réponses aux attaques qu'il combat. Tout commence par la rencontre entre des macrophages ou des cellules dendritiques et un corps étranger. Ces cellules patrouillent partout dans le corps, détectent et capturent les éléments étrangers et les détruisent. Mais elles en rapportent aussi des fragments vers les ganglions. Là, elles présentent ces témoins éventuels d'une infection aux lymphocytes CD4 qui vont monter une réponse d'autant plus forte que l'information qu'ils reçoivent sera importante. Pour cela, les lymphocytes CD4, comme les autres cellules de l'immunité, emploient des signaux de communication pour mobiliser les autres cellules. Ces signaux constituent la famille des cytokines dont font partie les interleukines. Émis par des cellules immunitaires, ils viennent stimuler des récepteurs qui leur sont spécifiques, portés par les cellules destinataires des messages. Grâce à ces échanges, les lymphocytes, répondant à l'infection nouvelle, vont être activés et commencer à se multiplier. Les signaux envoyés vont également commander l'activation de la production de nouvelles cellules dans la moelle osseuse et le thymus. Certains signaux permettent aux cellules immunitaires de se diriger. D'autres sont même capables d'induire une augmentation du rythme cardiaque, une dilatation des vaisseaux, un afflux de sang qui, outre une plus grande circulation des cellules de l'immunité, fait circuler plus d'éléments nutritifs et d'énergie pour les combattants. Progressivement, le système détruit les envahisseurs. Les lymphocytes CD4 sont moins stimulés et le système entame une régulation à la baisse. Des signaux sont aussi utilisés pour cela. Ils vont servir à ralentir l'activité des cellules, mais aussi à réduire leur nombre important, en contrôlant chez une partie d'entre elles le mécanisme d'apoptose, de mort cellulaire programmée. Ainsi, de manière totalement contrôlée, le système revient progressivement à la normale.
Le VIH, élément perturbateur
Mais lorsque les lymphocytes CD4 sont infectés par le VIH, toute l'harmonie du système est rompue. En effet, en colonisant les lymphocytes, le virus y apporte ses propres protéines dont quelques-unes, capables non seulement de détourner les mécanismes cellulaires mais aussi de perturber les défenses aussi bien de la cellule que du système dans son ensemble. Les mécanismes régulateurs ne fonctionnent plus correctement. Non seulement le système est maintenu dans un état d'alerte permanent mais certains mécanismes de défense sont moins efficaces. La régulation du nombre de cellules est perturbée et les mécanismes qui contrôlent l'apoptose marchent de travers. Cette destruction des lymphocytes CD4, ajoutée à celle des cellules infectées qui s'acharnent à produire des virus, réduit progressivement leur nombre, accentuant encore le déséquilibre du système.
Les traitements antirétroviraux sont actuellement capables de bloquer divers mécanismes de la réplication virale. Ils permettent ainsi une réduction drastique de la quantité de virus. Mais ils ne permettent, jusque-là, ni d'éliminer totalement les virus, ni les cellules qui en sont porteuses. D'où l'intérêt pour les immunologistes de chercher à comprendre les mécanismes de l'immunité et les perturbations que le VIH y provoque, afin de proposer des pistes thérapeutiques capables d'aider le système immunitaire à reprendre le dessus et à vaincre par lui-même la maladie.
Immunothérapie correctrice
L'interleukine 2 est un signal émis notamment pas les lymphocytes CD4 à destination de leurs homologues. Il provoque la prolifération de ces cellules. Mais dans le cas de l'infection par le VIH, on a constaté que non seulement la quantité d'interleukine 2 dans le sang est inférieure à celle des personnes saines, mais de plus, l'expression des récepteurs sensibles à cette cytokine est plus faible et leur fonctionnement semble altéré. Toutes ces observations ont conduit des chercheurs à tenter une thérapie correctrice. De nombreuses études cliniques proposant l'administration de cures d'interleukine 2 [lire Jds n° 188] ont débuté avant même l'arrivée des premiers antirétroviraux et se poursuivent toujours. Elles ont permis à des malades qui avaient perdu beaucoup de lymphocytes CD4 d'en retrouver des quantités très acceptables, en induisant une prolifération renforcée de ces cellules. Cependant, il reste à démontrer le bénéfice clinique de ces interventions, ce que les recherches en cours devraient permettre d'établir.
Mais le VIH est un rétrovirus. Il intègre son génome dans celui de la cellule qu'il infecte. Et ces cellules infectées, capables de produire des virus, peuvent subsister alors qu'il n'y a plus de trace de virus. Le système immunitaire possède des armes capables de détruire ces cellules infectées: les lymphocytes T CD8 + ou CD8. Ils sont capables de reconnaître qu'une de nos cellules produit des choses étrangères comme des virus, et de la détruire.
Mais le VIH se montre un envahisseur redoutable. Sa présence, à travers ses propres protéines, rend l'activité des lymphocytes CD8 moins efficace et moins prolifique. Pourtant, l'importance de cette immunité spécifique a été remarquablement démontrée par des études menées chez des personnes infectées par le VIH un peu exceptionnelles, les “non progresseurs”.
L'étude EP36 de l'Agence nationale de recherches sur le sida et les hépatites virales (ANRS) a ainsi permis de comprendre que ces personnes infectées par le VIH, chez qui la maladie ne se développe pas, contrôlent en fait la prolifération virale, surtout grâce à l'immunité contre le VIH que leur confèrent des lymphocytes CD8 capables de reconnaître le virus. Chez eux, ces cellules restent actives et efficaces, contrairement à la plupart des malades.
L'autre piste,l'interleukine 7
Progressivement, les chercheurs se sont aperçus qu'une autre cytokine importante dans le maintien des équilibres de l'immunité pouvait être perturbée par la présence du VIH, c'est l'interleukine 7 (IL-7). Ce médiateur est impliqué dans le contrôle de la production de nouveaux lymphocytes aussi bien que dans le maintien de l'équilibre et le fonctionnement de ceux qui existent. Les chercheurs ont aussi montré in vitro qu'il pouvait limiter l'apoptose de ces cellules. Dans l'infection à VIH, on a constaté que l'interleukine 7 était souvent d'autant plus élevée que les lymphocytes CD4 sont bas. Cette observation n'est pas surprenante si l'on considère que l'IL-7 régule la production de nouveaux lymphocytes. Mais la progression du déficit immunitaire chez les malades montre que le système ne fonctionne pas correctement. Cela pourrait s'expliquer si l'on montrait que les récepteurs à l'IL-7 ne remplissent pas leur tâche. Face à ces interrogations, l'ANRS a mis en place une étude actuellement en cours, pour comprendre plus en détail le rôle joué par cette cytokine sur les lymphocytes CD4 et CD8 des personnes séropositives pour le VIH; c'est l'étude EP33 dirigée par le Pr Jean-François Delfraissy, par ailleurs directeur de l'ANRS.
Parallèlement, une firme de biotechnologie, Cytheris [lire encadré], sur la base des résultats déjà connus, a décidé de se lancer dans la production d'interleukine 7 de synthèse et dans l'étude clinique de ce produit chez les séropositifs. Les premiers résultats ont été présentés à la CROI 2007, la conférence américaine sur le VIH qui s'est tenue à Los Angeles en février dernier [voir Jds n° 195]. Présentés par le Pr Yves Levy, l'un des meilleurs spécialistes français sur ces questions et investigateur principal de cet essai, les résultats ont suscité un enthousiasme mérité. L'essai en question a consisté à proposer à un groupe de séropositifs dont la charge virale, contrôlée par un traitement antirétroviral, est sous le seuil de 50 copies par millilitre et qui ont entre 100 et 400 lymphocytes CD4 par mm3 de sang, de recevoir 8 injections sous-cutanées d'interleukine 7 en 16 jours et d'en étudier les effets pendant 12 semaines.
Douze personnes ont participé à cet essai de phase I/II. Elles ont été réparties en deux groupes afin de comparer deux doses différentes. L'objectif de cet essai était avant tout de déterminer la sécurité d'emploi et le seuil de toxicité du produit. Mais il a aussi permis d'en étudier les effets sur les lymphocytes.
En ce qui concerne la sécurité d'emploi du produit, tous les participants ont été jusqu'au bout de l'étude. Aucun effet indésirable sévère n'a été à déplorer, pas plus que de réactions au produit si ce n'est des douleurs modérées au point d'injection. La charge virale des participants ne s'est que transitoirement élevée pour trois personnes ayant reçu la plus forte dose. Aucun anticorps neutralisant contre l'interleukine 7 n'a été détecté.
Ce dernier point est important car, lorsqu'on emploie un produit même naturel à des doses inhabituelles ou bien lorsqu'on fabrique un produit de synthèse imitant une substance naturelle, les lymphocytes B peuvent éventuellement se mettre à fabriquer des anticorps contre ce produit pour le neutraliser. Si cela se produisait, l'effet thérapeutique escompté ne serait plus possible.
Sur l'aspect immunologique, la plus faible dose (3 microgrammes par kilo) a atteint le résultat attendu d'une augmentation de 50 % des lymphocytes CD4 à l'issue de l'étude. La remontée atteint 100 % après les injections et se maintient donc correctement par la suite. A la dose de 10 microgrammes par kilo, cette remontée atteint même 300 % puis redescend et se maintient vers 130 %. L'administration d'interleukine 7 induit donc une augmentation rapide et maintenue des lymphocytes CD4 dont l'importance dépend de la dose utilisée. Mais ses effets ne s'arrêtent pas là. L'interleukine 7 a aussi induit une remontée des lympho-cytes CD8 qui se maintient entre 50 % et 100 % après 12 semaines selon la dose utilisée. Il n'y a, par ailleurs, aucun effet notable de ce produit sur les lymphocytes B ou les cellules NK.
L'Américaine Irini Sereti a présenté dans la même session les résultats de l'étude ACTG A5214. Cette étude cherchant à déterminer la dose maximale tolérable d'IL-7 est venue utilement confirmer et compléter les résultats des travaux français.
Tous ces résultats démontrent que l'interleukine 7 présente un potentiel vraiment intéressant pour améliorer la reconstitution immunitaire des séropositifs. Mais c'est surtout son action sur les lymphocytes CD8 qui ouvre des perspectives intéressantes: non seulement l'IL-7 corrige une déficience de nos défenses antivirales mises en défaut par le VIH lui-même, mais cette thérapie pourrait s'avérer encore plus intéressante. Utilisée conjointement avec un vaccin, elle pourrait permettre aux malades de reconstituer une immunité anti-VIH efficace, telle qu'elle existe chez les non progresseurs.
Il s'agit là de perspectives extrêmement encourageantes pour poursuivre les recherches.
Deuxième génération
Et c'est bien ce qui est au programme. Pour le laboratoire Cytheris, l'étape suivante est la mise au point d'une nouvelle formule d'interleukine 7 recombinante. En effet, l'utilisation thérapeutique de produits du type des interleukines ou des interférons suppose qu'on soit capable d'en fabriquer dans des quantités suffisantes pour satisfaire les besoins et de disposer d'un produit à un prix raisonnable. Au commencement de l'histoire de l'immunothérapie, on obtenait des interleukines en purifiant du produit naturel notamment de provenance animale. Après des efforts considérables, on disposait de produits en très faible quantité. Grâce au génie génétique, l'industrie pharmaceutique a pu disposer des outils pour manipuler des micro-organismes telle la levure, afin qu'ils produisent des substances à usage pharmaceutique. Le principal inconvénient de ces organismes, plus proches des plantes, est de ne pas disposer de toutes les fonctions de synthèse de protéines animales. Ainsi, la fabrication par ce moyen d'une protéine comme
l'interleukine 7 n'est pas parfaite. Mais l'objectif est de conserver la fonctionnalité biologique même si ce n'est pas une copie conforme. C'est aussi pour cela qu'il faut distinguer les substances naturelles des produits synthétiques appelés recombinants. Cytheris vient d'obtenir une preuve de concept de l'utilisation de l'interleukine 7. Mais la firme doit améliorer le processus de fabrication de son produit. Pour des raisons de sécurité, il est nécessaire de reprendre les études de la nouvelle IL-7
chez l'homme à la base, c'est-à-dire par l'étude de la sécurité d'emploi ainsi que des doses à utiliser. Les prochains essais cliniques de l'interleukine 7 consisteront en une série d'essais destinés à qualifier ce nouveau produit. Mais, fort des résultats précédents, cette recherche permettra d'obtenir de nouvelles informations sur les effets de cette cytokine recombinante. Le prochain essai de phase I/II sera multicentrique. Il sera mené dans trois centres de la région parisienne, deux aux États-Unis et un centre canadien, à Montréal. Il devra confirmer les premières observations avant que les chercheurs ne puissent poursuivre dans cette voie très encourageante de l'immunothérapie.
Hugues Fischer