Sydney 2007
Comprendre, soigner, prévenir
La 4e conférence de l'IAS sur la pathogenèse, les traitements et la prévention de l'infection à VIH s'est tenue du 22 au 25 juillet à Sydney. Malgré l'éloignement considérable des terres australes, ce grand rendez-vous scientifique de la communauté internationale mobilisée par le sida, très éclectique, a tout de même rassemblé plus de 5 000 participants de 133 pays.
L'autre événement du congrès a été la présence de la prévention, désormais inscrite comme l'une des composantes du programme, et pour la première fois dans le titre de la conférence : “HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention”. Plusieurs sessions orales et symposiums y ont été consacrés [lire l'encadré page suivante], sans pour autant réduire l'importance des autres disciplines. Si l'on excepte la durée du voyage, le seul regret souvent exprimé par les congressistes est la part un peu faible de la recherche fondamentale. Mais cette faiblesse quantitative a, au moins en partie, été compensée par des présentations de grande qualité et des sessions transversales intéressantes.
Un modèle pour la disparition des CD4
Dès la première plénière, Michael Lederman a donné le ton des travaux présentés à Sydney, celui de la transversalité, où les résultats de la recherche fondamentale déterminent des pistes pour la recherche clinique. Ainsi, le chercheur de Cleveland a proposé une intéressante synthèse des travaux récents sur la pathogenèse intitulée : “Comment le VIH nous rend-il malade, les mécanismes de défense immunitaire dans la phase chronique de l'infection à VIH”.
A la lumière des dernières découvertes, l'histoire naturelle de la maladie se précise : la réplication virale est nécessaire à la destruction progressive des lymphocytes CD4, cause du déficit immunitaire qui conduit au sida. A l'inverse, la réplication du VIH est le fait des lymphocytes lorsqu'ils sont activés. Maturés par le thymus, les lymphocytes naïfs sont capables de reconnaître très spécifiquement toutes sortes d'agents pathogènes. Lorsque cela se produit, ils sont activés – on dit effecteurs – ils circulent et se multiplient. Quelques-uns vivront plus longtemps pour garder la trace des infections rencontrées, ce sont les lymphocytes mémoires. Localisés dans les ganglions lymphatiques, une grande partie de ces cellules entourent le tube digestif qu'ils protègent des risques infectieux. La destruction majeure de ces tissus qui intervient dès le début de l'infection par le VIH serait la cause de la circulation anormalement élevée d'antigènes bactériens chez les séropositifs. Rapidement détectés par des récepteurs spécifiques que portent les cellules immunitaires, les Toll-like receptors (TLRs), ces antigènes provoquent l'activation immunitaire chronique, avec deux conséquences sur les lymphocytes. Ils induisent d'une part la réplication du VIH dans ces cellules, du fait de leur activation, et d'autre part la mort programmée, l'apoptose, des cellules mémoire principalement. La prise de traitement antirétroviral permet de réduire considérablement ces effets, sans pour autant les ramener à des valeurs normales.
Ces résultats constituent un modèle de progression du déficit immunitaire dans l'histoire de l'infection. Mais ils expliquent aussi pourquoi les séropositifs ne récupèrent pas une immunité normale, même après plusieurs années de traitement efficace.
Cette synthèse, proposée par Michael Lederman, a largement alimenté l'argumentation des chercheurs réunis pour une session sur le traitement précoce. Le Pr Yves Levy est ainsi revenu sur la question de la restauration immunitaire chez les séropositifs qui prennent un traitement efficace. Il a rappelé que l'importance de la charge virale ne peut compter que pour moitié dans la progression de la maladie. C'est par d'autres voies que le VIH induit cette progression. Certes, les traitements antirétroviraux permettent une restauration immunitaire, mais elle est incomplète et il faut très longtemps aux malades pour retrouver le niveau de mortalité de la population générale. L'immunité dans le sang mesurée habituellement reflète assez mal l'état général, puisque le tissu lymphoïde intestinal qui représente près de 85 % du tissu immunitaire se reconstitue bien plus lentement. La qualité et la quantité de cette reconstitution dépendent essentiellement de l'état du système immunitaire au moment de débuter un traitement. C'est pourquoi l'immunologiste français estime qu'il faudrait étudier l'intérêt d'une exposition précoce aux antirétroviraux, comparé à l'augmentation du risque d'événements non liés au sida et au bénéfice thérapeutique réduit d'une initiation de traitement retardée.
Traitements toujours plus high-tech
De nouveaux traitements sont toujours nécessaires pour soigner les personnes porteuses du VIH, que ce soit pour lutter contre l'accumulation des mutations de résistance ou bien pour les malades jamais exposés aux antirétroviraux, pour qui de meilleurs traitements permettent d'espérer de meilleures chances de succès. C'est ce qu'a rappelé le Pr Joseph Eron de l'Université de Caroline du Nord lors de la traditionnelle présentation des molécules en développement. Mais ce besoin de renouvellement est également nécessaire pour faire face à l'évolution du virus au niveau mondial. De plus en plus de personnes sont infectées par des virus recombinants, chimères des sous-types classiques, mais aussi par de plus en plus de virus résistants.
En développement clinique précoce, huit produits sont actuellement testés : apricitabine, amdoxovir, fosalvudine, elvucitabine et le petit dernier UK-453.061 sont les nouveaux inhibiteurs de la transcriptase inverse ; on compte aussi deux nouveaux anti-CCR5 en cours de test et un produit original, un inhibiteur de maturation, le bevirimat (PA 457). Ce dernier, dont le principe avait été présenté en 2005 à la conférence de Boston, empêche les virus produits d'être infectieux en bloquant l'arrangement des protéines virales à l'intérieur du nouveau virion. Plus proche de leur future utilisation, trois produits sont en phase d'évaluation de leur efficacité. Ce sont la rilpivirine (TMC 278) de Tibotec, un inhibiteur de la transcriptase inverse, le vicriviroc, un anti-CCR5 mis au point par Shering-Plough et l'elvitegravir, un inhibiteur d'intégrase sur lequel travaille Gilead. Ces trois produits suivent de près trois autres dont il est actuellement beaucoup question. Ils sont tous trois en passe d'être commercialisés. C'est pourquoi tout le monde attendait à Sydney une présentation des derniers résultats les concernant. Il s'agit de deux médicaments premiers dans leur classe, le maraviroc/Selzentry® de Pfizer, premier anti-CCR5 et le raltegravir/Isentress® de MSD, le premier inhibiteur d'intégrase. Le troisième, l'etravirine (TMC125) de la firme Tibotec, est un inhibiteur de la transcriptase inverse non-nucléosidique. Le résultat des essais DUET qui testaient l'intérêt de cette molécule chez des personnes ayant déjà une forte expérience de traitements, et ayant accumulé des résistances, montre qu'il s'agit d'un produit efficace, tant que le nombre de mutations acquises aux médicaments de cette classe reste faible. Cela renforce encore, s'il était nécessaire, l'idée qu'il ne faut pas laisser un échec s'installer et les mutations s'accumuler. Ces essais montrent surtout que les traitements relais sont bien plus couronnés de succès lorsqu'ils associent plusieurs molécules encore efficaces. Mais l'intérêt des congressistes s'est surtout porté vers les résultats d'essais de médicaments de nouvelles classes pour lesquels il reste encore beaucoup à découvrir tant en matière d'effets indésirables et de toxicités que de résistances. Pour les inhibiteurs de l'intégrase, les résultats présentés du raltegravir comme de l'elvitegravir montrent qu'il s'agit de produits notablement plus efficaces que les produits utilisés jusque-là. Cela se traduit surtout par une baisse de la charge virale très rapide. Comparé à l'efavirenz/Sustiva® comme ce fut le cas dans l'essai 004, le raltegravir permet d'atteindre le seuil des 50 copies de charge virale plus tôt. Sa tolérance ne semble pas poser de problèmes jusque-là, aucun effet indésirable majeur n'ayant été constaté. Le talon d'Achille de ces produits est ailleurs. Les mutations qui peuvent apparaître avec leur utilisation induisent immédiatement une forte résistance – on parle de barrière génétique faible – et cette résistance est croisée, c'est-à-dire qu'elle vaut pour les deux représentants de la classe.
Un certain paradoxe
Les anti-CCR5 ont aussi suscité beaucoup d'intérêt. Mais les résultats présentés sur ces molécules ne sont pas aussi rassurants. Ceux de l'essai MERIT de phase III montrent en effet une certaine faiblesse du maraviroc comparé à l'efavirenz. Et puis il existe une résistance majeure à ces molécules qui bloquent le corécepteur CCR5 utilisé par le virus pour pénétrer les lymphocytes, c'est l'utilisation par le virus d'un autre corécepteur, le CXCR4. Or, on a observé depuis longtemps que les virus utilisent presque exclusivement le CCR5 dans les premières phases de la maladie, alors que l'on trouve plus souvent des virus à tropisme mixte ou un mélange de virus utilisant CRCR4 ou CCR5 chez les personnes à un stade plus avancé. Le changement de tropisme constaté dans l'histoire naturelle de l'infection s'accompagne
aussi d'une aggravation de la maladie. Il y a donc un certain paradoxe à constater que ces traitements donnent des résultats plutôt intéressants chez des personnes ayant une longue expérience de traitements alors qu'ils semblent moins intéressants lorsqu'ils sont utilisés en première ligne. De plus, les anti-CCR5 n'étant efficaces que sur des virus au tropisme CCR5, il faut faire usage d'un test avant l'utilisation du traitement. L'expérience accumulée jusque-là révèle que l'insuffisance de sensibilité du seul test disponible actuellement est à l'origine de nombreux échecs, puisqu'une analyse plus fine des virus des personnes chez qui le traitement a échoué, a révélé qu'ils étaient porteurs de virus au tropisme CXCR4 en quantité trop faible pour être détectés. A la faveur de la pression de sélection créée par l'anti-CCR5, cette population minoritaire de virus a émergé rapidement.
Promesses de recherche
Les antirétroviraux ont été et demeurent la solution thérapeutique actuelle qui a changé le cours de l'épidémie. Mais l'infection par le VIH reste une maladie dont on ne se débarrasse pas. Les solutions apportées par l'immunothérapie semblent prometteuses, mais demandent beaucoup de recherches et de tâtonnements. Le Dr John Rossi a exposé, quant à lui, les avancées de son laboratoire en Californie sur une piste encore bien plus avant-gardiste, les interférences ARN. Présentée dans le domaine du VIH en 2003, cette technique de contrôle de l'expression des gènes a été découverte chez les plantes en 1992. Depuis lors, de nombreux scientifiques s'y sont intéressés, surtout des fondamentalistes.
Beaucoup plus récemment, on a découvert que des techniques apparentées existaient dans les cellules de mammifères, y compris dans les cellules humaines, ce sont les microARNs. On en a même découvert un nombre
considérable dans nos cellules où ils participent entre autres à la protection contre les virus. Il n'en fallait pas plus pour inciter les chercheurs médicaux à essayer de s'approprier la technique dans un but thérapeutique. C'est ce qu'a présenté le chercheur californien qui a mis au point dans son laboratoire les outils pour introduire dans les cellules infectées des petits ARN capables de bloquer des fonctions virales. Il utilise pour cela un virus manipulé afin qu'il serve de transporteur. Après de nombreuses années de travail, ce chercheur nous annonce le premier essai clinique d'une telle technique pour lutter contre le VIH. Le premier patient vient d'entrer dans l'essai en juin dernier. Mais il faudra encore beaucoup de patience pour savoir si nous venons d'assister à une révolution dans la médecine.
La conférence de Sydney a aussi permis de nombreux échanges sur l'organisation des soins dans les pays du Sud et sur le financement de l'accès aux soins, grâce à un symposium du fonds mondial dirigé par Michel Kazatchkine. La recherche opérationnelle est plus que jamais nécessaire dans les régions les plus touchées par l'épidémie. Pour cela, l'IAS a lancé un appel solennel lors de cette conférence qui propose que soient désormais consacrées pas moins de 10 % des ressources de l'aide internationale à de telles recherches. La prochaine édition sera certainement l'occasion de vérifier si cet appel a été entendu. Elle se tiendra du 19 au 22 juillet 2009 au Cap, en Afrique du Sud.
Hugues Fischer
> Site officiel de la conférence : www.ias2007.org
> Pour les anglophones, les vidéos, textes et diapos des présentations sur : www.kaisernetwork.org/ias2007
> Le journal français de la conférence par “La lettre de l'infectiologue” :www.edimark.fr/ejournaux/ias2007.htm
Prévention : pas tous les œufs dans le même panier
Face à l'explosion de contaminations dans des régions du monde à forte prévalence comme l'Afrique, tout le monde a maintenant clairement à l'esprit qu'il faut drastiquement renforcer la prévention. Si ce thème vient de s'inscrire dans le titre de la conférence scientifique de l'IAS, c'est surtout parce que depuis quelques années, la prévention s'est enrichie de techniques plus médicales et de méthodes d'évaluations de ces techniques très comparables à celles de la recherche clinique.
Présentée à Rio de Janeiro en 2005, la circoncision comme méthode de prévention de l'infection à VIH est actuellement le grand sujet de prédilection. Mais il ne faut pas oublier pour autant les microbicides, les techniques de prophylaxie pré-exposition et bien entendu, la recherche vaccinale. Il s'agit donc d'un vaste domaine qui a mobilisé une grande partie du temps et des congressistes à Sydney, que ce soit pour des présentations plutôt techniques (notamment sur la circoncision ou les microbicides), mais aussi sur l'éthique des essais de prévention ou des questions politiques, lorsqu'il s'agit de discuter des priorités et des moyens.
Robert Bailey, dans sa présentation de plénière sur la circoncision, a bien su détailler les différents aspects. Il a expliqué la base scientifique, qui permet de comprendre en quoi la circoncision protège les hommes de la contamination lors de rapports sexuels. Les essais réalisés jusque-là – dont le premier conduit par Bertrand Auvert et soutenu par l'ANRS en Afrique du sud – ont montré que cette protection est partielle, de l'ordre de 50 % à 60 %. Mais ce que les recherches n'ont pas déterminé jusque-là, c'est l'efficacité de ce type de technique au niveau épidémiologique. En effet, comme pratiquement toutes ces techniques de prévention, leur efficacité n'étant pas totale, elles doivent s'accompagner de conseils de prévention et d'explications appropriées.
Dès lors, quel risque de désinhibition ou de compensation du risque peut-il exister ? Les petits essais réalisés jusque-là n'ont pas soulevé d'inquiétudes. Mais à grande échelle, personne ne sait quel sera le bénéfice collectif réel de ces techniques.
C'était aussi le fond du propos dans la session sur les microbicides. Mais ici, l'ambiance était plutôt à la morosité après plusieurs échecs récents. Dans sa synthèse en plénière, Nancy S. Padian reconnaît la difficulté de la tâche : la qualité du councelling préventif qui entoure des essais de techniques de prévention partiellement efficaces, où l'on compare une technique à une prévention classique sans cette technique, ne réussit que très difficilement à faire émerger une différence de résultat. En effet, l'accompagnement mis en œuvre dans les essais masque bien souvent l'effet de la technique évaluée. Aussi, dans sa conclusion, la chercheuse californienne s'interroge sur l'intérêt de dépenser beaucoup d'argent dans ces techniques sophistiquées, alors que les essais démontrent surtout l'efficacité d'une prévention classique bien faite, et bien moins onéreuse.