Bras de fer autour d'un pistolet

Contraintes des injections, réactions locales : le Fuzeon® a mauvaise réputation. Un dispositif d'administration sans aiguille, disponible uniquement sur le continent américain, laissait espérer une amélioration. Mais voilà, contre toute attente, Roche et Trimeris viennent d'annoncer qu'ils ne poursuivraient pas le co-développement Fuzeon®-Biojector 2000®.

Coup dur pour les patients, et colère des associations.

L e développement récent de nouveaux antirétroviraux (darunavir ou Prezista®, raltégravir ou Isentress®, TMC125, maraviroc ou Celsentri®) a permis à de nombreux malades en échec sévère de reconstruire des traitements efficaces sur un VIH multi-résistant, et d'espérer sortir de l'impasse. Cependant, parce qu'ils appartiennent à des classes thérapeutiques préexistantes, le darunavir et le TMC125 sont fragiles face à un VIH multirésistant.

Quant au raltégravir (anti-intégrase, MSD), bien que sa puissance sur le VIH soit avérée, il possède une barrière génétique faible, et il suffit d'une mutation sur le gène de l'intégrase pour que le VIH y devienne résistant. Même avec ces traitements, la menace de l'échec virologique demeure donc, et avec elle, l'exigence d'« écraser » au maximum le VIH (maintien d'une charge virale < 50 copies/mL).

Dans un tel contexte, le recours au Fuzeon® (T20, enfuvirtide – Roche) reste nécessaire pour obtenir un contrôle de l'infection chez certains malades. Le Fuzeon® agit en effet sur une cible spécifique – la « fusion » qui permet l'entrée du VIH dans le CD4 – et ne possède aucune résistance croisée avec les autres classes de médicaments. C'est ainsi que dans l'essai TRIO de l'ANRS, l'ajout du Fuzeon® à une multithérapie musclée (TMC125, Prezista®, Isentress®, traitement optimisé) est fortement conseillé.

Fuzeon® et mauvaise tolérance locale

Cette désaffection pour Fuzeon® s'explique par la lourdeur de son mode d'administration : ce traitement nécessite en effet deux injections sous-cutanées par jour. En outre, ces injections requièrent une préparation assez longue et une maîtrise du geste afin de limiter les réactions locales (ou réactions au site d'injection, RSI). Ces dernières sont quasi-systématiques : selon le RCP (1) de Fuzeon®, les RSI sont survenues chez 98 % des malades inclus dans les essais.

Ces RSI sont des indurations, des nodules (boules), des érythèmes (rougeurs, avec parfois un petit soulèvement de la peau), des ecchymoses (bleus) ou un prurit (démangeaison). La gravité des RSI est variable ; elle peut être accentuée lorsque l'épaisseur de la graisse sous-cutanée est réduite, en cas d'injection trop rapide, de non respect des consignes d'administration, ou même sans raison particulière chez certains malades. Des patients peuvent avoir des nodules de plusieurs centimètres qui restent douloureux pendant deux à trois semaines.

Certains malades ont des stratégies pour réduire les RSI : utilisation de seringues à insuline, massage de la peau avant/après avec un gel d'aloe vera, application de glace avant/après. L'aide d'un tiers formé, pour aider à l'injection dans les zones inaccessibles (dos), est également utile. Malheureusement, en plus d'être contraignantes, ces solutions sont dans la plupart des cas insuffisamment efficaces.

L'alternative Biojector®

Pour faire face à ce problème, les laboratoires Roche et Trimeris (2) ont entamé des recherches sur un dispositif d'administration par voie sous-cutanée sans piqûre : le Biojector 2000® ou B2000.

Avec B2000, le produit est injecté grâce à la pression générée par des cartouches de CO2. Le B2000 crée dans la peau un orifice minuscule par où passe le produit. Selon certaines observations (3), le B2000 pourrait permettre une meilleure dispersion du produit en sous-cutané, ce qui réduirait le risque de nodules et/ou de douleurs. Le dispositif est fabriqué depuis 1993 par la société Bioject implantée aux USA.

Plusieurs études ont comparé l'administration du Fuzeon® par l'aiguille ou par B2000.

Deux petites études – l'une menée par Trimeris (4) (27 patients), l'autre par une équipe canadienne indépendante (5) (32 patients) – ont porté sur les aspects de pharmacocinétique. Leurs résultats convergent : l'administration du Fuzeon® avec B2000 conduit à des concentrations dans le sang comparables à celles obtenues avec l'aiguille. Dans l'étude de Trimeris, 65 % des patients interrogés ont préféré le B2000. Dans l'étude canadienne, l'usage du B2000 était jugé plus simple par la majorité des patients ; le B2000 était aussi associé à significativement moins de RSI que l'aiguille.

Roche a mené deux études contrôlées et randomisées aux USA (WAND et BOSS) visant à évaluer la tolérance locale, l'adhérence au traitement, et la préférence des patients (6).

L'étude WAND (7) comportait une trentaine de patients, ayant pour plus de 50 % d'entre eux une première expérience du Fuzeon® avec l'aiguille. Les patients étaient divisés en deux groupes : l'un utilisait B2000 pendant quatre semaines, puis “switchait” (8) vers l'aiguille pendant quatre autres semaines ; dans l'autre groupe, c'était l'inverse.

Les résultats ont montré une amélioration significative des RSI avec B2000 par rapport à l'aiguille. Les nodules/indurations de gravité moyenne à importante, les prurits, les douleurs ont été respectivement réduits de 71 % à 36 %, de 32 % à 7 %, de 61 % à 32 %. Les concentrations de Fuzeon® dans le sang étaient par ailleurs comparables avec les deux dispositifs. Au total, 84 % des patients ont préféré B2000.

Un patient hémophile de WAND (9) a subi un hématome important avec B2000. Malgré cela, le patient a souhaité poursuivre l'utilisation du B2000.

L'étude BOSS visait à vérifier sur un plus grand nombre de patients

(N = 317), présentant déjà des problèmes de tolérance locale avec Fuzeon® « aiguille », les résultats obtenus dans WAND.

Ces patients étaient répartis en deux groupes : le premier (N = 213) utilisait directement B2000 ; le second (N = 104) poursuivait le traitement par Fuzeon® « aiguille » pendant quatre semaines, puis switchait vers B2000. La tolérance locale, l'adhérence et les préférences des patients étaient analysées entre les deux groupes, avant le switch, et quatre semaines après le switch.

La comparaison à quatre semaines a montré une amélioration significative de tous les paramètres de tolérance locale, à l'exception des ecchymoses, dans le groupe B2000. Les accidents sévères étaient moins fréquents dans le groupe B2000 : 1,9 % versus 3,8 % avec l'aiguille. Les améliorations se stabilisaient à huit semaines pour les patients du premier groupe, et s'observaient également dans le 2e groupe, quatre semaines après le switch.

L'adhérence au traitement était bonne (> 95 %) dans les deux groupes. Au total, 87,2 % des patients ont préféré le B2000, et ont justifié ce point de vue par l'amélioration des douleurs (85,8 %), une administration plus « sure » (91,7 %) et plus facile (79,6 %).

Deux études non randomisées, mais indépendantes, ont par ailleurs permis d'apporter des données complémentaires :

• L'étude de Loufty et al. (10) (200 patients) a ainsi permis de montrer que la qualité de vie était améliorée lors du passage de l'aiguille vers le B2000 ; 72 % des patients de l'étude ont préféré le B2000.

• L'observatoire organisé dans les pharmacies Bioscrip aux Etats-Unis (11) a comparé la lourdeur du traitement par Fuzeon® avec l'aiguille ou le B2000. Avec l'aiguille, 40 % des patients considéraient le traitement par Fuzeon® comme une contrainte lourde. Ce score était réduit à 17 % six mois après un switch vers le B2000.

Roche et Trimeris lâchent Biojector®

Le bilan de ces études est clair : le B2000 semble une alternative possible pour l'administration du Fuzeon®, notamment pour les personnes rencontrant des problèmes de tolérance avec l'aiguille, et pour les personnes fatiguées ou phobiques des injections.

Malgré cela, Roche et Trimeris ont récemment annoncé leur décision d'arrêter les démarches visant à enregistrer B2000 avec Fuzeon®. Plus d'un an après avoir déposé un dossier à la FDA (Food and Drug Administration), Roche et Trimeris le retirent donc sans présenter les données de l'étude BOSS, censées compléter celles de l'étude WAND [cf. encadré L'énigme FDA page 10].

Pour justifier leur décision, Roche et Trimeris interprètent les données de WAND et BOSS comme montrant un « bénéfice modeste » en termes de tolérance locale. Pire, Roche pointe le risque d'hématomes chez les patients hémophiles, et de neuropathies lorsque les administrations sont réalisées près des voies nerveuses (12). Roche évoque également un possible mésusage du B2000, qui pourrait résulter en une baisse des concentrations de Fuzeon®, et donc en une perte d'efficacité du médicament. Dans un courrier au groupe interassociatif TRT-5 (12), Roche fait également allusion au « design », à la taille et au coût du B2000 comme autant d'obstacles à son usage par les patients. Le laboratoire conclut que sa décision d'arrêt de développement va dans le sens de l'intérêt des malades, et répond par la négative à la demande du TRT-5 de mettre en place un accès au B2000 en Europe.

Les vraies raisons ?

A la lecture des résultats des études menées, la position de Roche et de Trimeris apparaît difficilement audible. L'argumentation déployée par les laboratoires est malmenée par plusieurs contre-arguments :

• Les bénéfices apportés par B2000 ne peuvent être qualifiés de « modestes » lorsque tous les paramètres à l'exception des ecchymoses sont significativement améliorés par le B2000, que 65 à 85 % des patients préfèrent ce dispositif et estiment que leur qualité de vie en est améliorée.

• Les risques mis en avant sont réels, mais tout dispositif (même l'aiguille) en possède et nécessite donc :

1) le respect de précautions d'emploi voire de contre-indications,

2) une éducation thérapeutique/un accompagnement de la personne. Cet argument à lui seul n'a pas de sens.

• Les conclusions des études de pharmacocinétique sont positives. L'allusion au risque de perte de produits n'est pas étayée par des données scientifiques ou, en tous les cas, aucune de ces données n'a été rendue publique. Si un risque de mésusage existe, cela implique la mise en place d'une éducation à l'utilisation du dispositif.

• La taille et le design du B2000 se rapprochent de ceux des brosses à dents électriques. Celles-ci sont-elles peu adaptées à l'usage personnel ?

En vérité, la décision des firmes semble guidée par des intérêts autres que ceux des patients. Le Fuzeon®, présenté à sa commercialisation comme une innovation majeure dans l'infection par le VIH, est un échec commercial pour Roche et Trimeris qui se partagent le gâteau, mais n'ont pas atteint leurs objectifs initiaux : les injections et les problèmes de tolérance locale ont rendu ce traitement peu désirable par les patients, et peu prescrit par les médecins. Premier d'une nouvelle classe, le Fuzeon® est aujourd'hui concurrencé par d'autres nouvelles classes et de nouveaux médicaments. Aux USA et au Canada (13), des marchés importants pour la pharmacie, les ventes de Fuzeon® sont d'ailleurs en baisse.

La santé financière de Roche est pourtant bonne ; on serait donc tenté de penser que le laboratoire a simplement décidé de réorienter ses priorités, et de ne plus investir dans le Fuzeon®, devenu peu rentable. Quant à Trimeris, après l'abandon du T1249, inhibiteur de fusion de 2e génération, et l'échec relatif du Fuzeon®, sa situation est incertaine et offre peu de visibilité aux investisseurs (13).

Lorsqu'ils ont annoncé leur décision d'arrêter le co-développement Fuzeon®-B2000, Roche et Trimeris ont bien précisé que les patients américains et canadiens utilisant actuellement le B2000 pourraient continuer à le faire. Notre témoin [cf. page 11] a d'ailleurs pu voir des B2000 en vente sur le site Internet e-bay (14).

Mais, bien que le produit ait obtenu le marquage CE en 2007 et puisse donc être légalement commercialisé sur le sol européen, aucun distributeur ne vend le B2000 en Europe. Les patients européens sont donc, de facto, privés de cette solution.

Car elles considèrent que c'est une perte de chance pour les malades, les associations du TRT-5 et Actif Santé continuent de demander à Roche la mise en place d'un accès au B2000. Le bras de fer ne fait que commencer.

Jean-Paul Heymick

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L'énigme FDA

A la suite de l'essai WAND, la FDA a ajouté des mentions de pharmacovigilance (hématomes, neuropathies) dans le RCP du Fuzeon®. Cet ajout est présenté par Roche comme une des raisons de l'arrêt du co-développement de B2000. Mais en ce cas, pourquoi ne pas avoir tout abandonné après WAND et avoir mis en place l'essai BOSS ? En vérité, l'ajout de la FDA peut être compris autrement : constatant l'usage du B2000 par des patients alors que ce dispositif n'est pas « enregistré » avec Fuzeon®, la FDA aurait pu en tenir compte et souhaiter « encadrer » cet usage dans l'attente des données de BOSS.

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Témoignage

Jean-Pierre dégaine deux fois par jour

Après un premier traitement de 4 ans par Fuzeon® de 2002 à 2006, suivi d'un « break » d'un an à cause des effets indésirables nombreux aux sites d'injections à l'aiguille, Jean-Pierre Bibard a été contraint de recommencer un traitement par Fuzeon® en 2007, en parallèle d'une inclusion dans l'essai TRIO de l'ANRS. Seul patient français à disposer d'un Biojector®, à notre connaissance, Jean-Pierre raconte l'avant et l'après B2000.

Comment viviez-vous les injections de Fuzeon® avec l'aiguille ?

J'avais des nodules dans près de 80 % des cas. Etendus, persistants, ils s'accompagnaient de douleurs durables, parfois jusqu'à deux ou trois semaines.

Qu'est-ce qui a changé avec le B2000 ?

Le B2000 ne supprime pas totalement les nodules, mais ceux-ci sont moins fréquents, plus petits, peu profonds, et la douleur ne dure pas au-delà d'une semaine. Ils ressemblent un peu à la réaction que l'on a après une vaccination, et disparaissent généralement en moins d'une semaine. Avec le B2000, je peux me shooter dans des endroits où la tolérance par injection était mauvaise : par exemple, avec l'aiguille, je ne pouvais pas m'injecter à l'intérieur des cuisses sans avoir des nodules très douloureux. Avec le B2000, c'est possible.

C'est donc mieux pour les nodules… Mais n'y a-t-il pas des effets indésirables spécifiques au B2000 ?

Il y a une douleur immédiate au moment du shoot : elle n'est pas négligeable (score : 2/5), mais s'atténue vite et ne dure pas. Il y a aussi de petits saignements au point d'administration, qui s'arrêtent spontanément, comme après une prise de sang. En revanche, je n'ai pas les neuropathies dont parle Roche. Avec un recul de trois mois et de 180 injections, je peux dire que j'ai eu environ une trentaine d'injections qui présentaient les mêmes difficultés qu'avec les aiguilles.

Le B2000 est-il facile à utiliser ?

La solution de Fuzeon® se prépare normalement, puis doit être transvasée sans faire de mousse dans le compartiment prévu à cet effet. L'administration se fait en shootant, sans peur et sans hésitation, dans les zones adaptées, avec un angle de 90° par rapport à la peau. Il faut maintenir le pistolet fortement contre la peau jusqu'à ce que le piston ait fini sa course. Des proches qui ne sont pas des professionnels de santé ont pu me faire des injections dans le dos avec autant de réussite que des infirmières ; je leur avais bien sûr tout expliqué et préparé au préalable.

Votre préférence ? B2000 ou aiguille ?

On ne peut pas nier l'intérêt de la nouveauté et un certain aspect ludique : le B2000 ressemble vraiment à un pistolet…

Il serait très difficile pour moi de revenir aux aiguilles. En fait, je crois que je demanderais à mon médecin d'arrêter le Fuzeon®, alors que la multithérapie que je prends dans le cadre de TRIO (TMC125, Isentress®, Prezista®, Trizivir®, Norvir®, Fuzeon ®) m'a permis d'obtenir, pour la première fois en 13 ans, une indétectabilité de cinq mois consécutifs.

Votre B2000, d'où vient-il ?

Du Canada. Dès que j'ai su que j'allais reprendre le T20, je me suis renseigné, j'ai découvert le Biojector® grâce à Actif Santé, et je m'en suis procuré un, grâce à une personne du TRT-5 et à une chercheuse canadienne. Cela a été un parcours du combattant de plusieurs mois… Aujourd'hui, toutes les six semaines, une infirmière canadienne m'envoie les utilitaires par avion. Je la remercie chaleureusement. Avec le TRT-5 et Actif Santé, je souhaite maintenant tout mettre en œuvre pour que l'ensemble des personnes sous Fuzeon® en France – plus de 1000 – et en Europe puisse bénéficier d'un choix leur permettant peut-être de diminuer leur souffrance quotidienne.

Propos recueillis par Jean-Paul Heymick