Brèves
AMM pour Isentress®
Isentress® (raltégravir - ex MK-0518), l'anti-intégrase de Merck, a obtenu le 20 décembre 2007 une autorisation de mise sur le marché en Europe. Cette décision fait suite à l'avis positif émis par le CHMP le 15 novembre. Isentress® est indiqué, en association avec d'autres molécules antirétrovirales, dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1),chez des patients adultes prétraités ayant une charge virale détectable sous traitement antirétroviral en cours. Cette indication repose sur des données de tolérance et d'efficacité à 24 semaines issues de deux études en double aveugle, contrôlées versus placebo, chez des patients prétraités. En France, les ATU (nominatives et de cohorte) ont pris fin en janvier 2008, avec la mise à disposition d'Isentress® dans le cadre de son AMM.
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Préservatifs dans les chambres d'hôtels à Pékin
La ville de Pékin, qui se prépare à accueillir les Jeux olympiques de 2008, a ordonné aux hôtels de disposer des préservatifs dans toutes leurs chambres dans le but de stopper la propagation de l'épidémie de sida. La capitale chinoise a enregistré 973 nouveaux cas de la maladie entre janvier et octobre, soit une augmentation de 54 % du nombre de contaminations. L'agence officielle Chine nouvelle, qui a annoncé cette décision, n'a pas fait directement référence aux Jeux olympiques. Elle s'est contentée de préciser que les 700 établissements hôteliers de Pékin devaient s'y conformer en 2008. Les hôteliers ne seront pas obligés de fournir les préservatifs gratuitement et seront libres de facturer ce service à leurs clients, a précisé l'administration chargée des questions de santé de Pékin. Les visiteurs devraient affluer dans la capitale chinoise à l'occasion des Jeux Olympiques qui se dérouleront du 8 au 24 août et tous les hôtels devraient être complets.
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Davantage de contaminés chez les vaccinés
Le vaccin contre le sida testé par le laboratoire Merck et dont les essais ont été arrêtés, était non seulement inefficace, mais les personnes vaccinées ont été plus nombreuses à contracter le virus que celles traitées avec un placebo, selon des résultats. Le laboratoire pharmaceutique américain avait annoncé fin septembre 2007 avoir mis fin à ses essais d'un vaccin contre le sida, le V520, qui avait été décrit comme très prometteur, après qu'une étude eut montré qu'il n'était pas efficace. Mais un compte-rendu plus approfondi du test clinique, publié par Merck montre que les volontaires non contaminés par le virus VIH/sida au début des tests ont été plus nombreux à le contracter par la suite que ceux ayant reçu un placebo. Merck précise que l'administration du vaccin ne peut pas transmettre directement le virus du VIH/sida. Mais le laboratoire indique que les volontaires ayant été vaccinés sont informés du fait que les risques qu'ils soient contaminés par le VIH sont potentiellement plus importants pour eux, s'ils y sont exposés. Les chercheurs tentent de comprendre pourquoi le vaccin n'a pas fonctionné et pourquoi il y a eu une tendance à ce que les cas d'infection soient plus nombreux parmi les volontaires qui ont reçu le vaccin.
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Françoise Weber à la tête de l'Institut de veille sanitaire
Françoise Weber a été nommée directrice générale de l'Institut de veille sanitaire (InVS), en rempla-cement de Gilles Brücker, nouveau directeur d'ESTHER (Ensemble pour une solidarité thérapeutique hospitalière en réseau). Françoise Weber est médecin, titulaire d'une formation en statistique et épidémiologie. Après avoir exercé la médecine générale (1982-1987), le Dr Weber rejoint l'industrie pharmaceutique afin de diriger plusieurs services de pharmacovigilance dans des laboratoires français et des filiales de groupes internationaux (Parke-Davis, Pfizer, Bayer). En 2000, elle intègre la Direction générale de la santé en qualité de chargée de la politique de santé publique dans le domaine des dispositifs médicaux. Elle rejoint l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) en 2003, comme directeur du département de l'évaluation médico-économique et adjointe au secrétaire général de la commission de la transparence. Elle assure le secrétariat scientifique et administratif de cette commission, transférée à la Haute autorité de Santé (HAS) où elle dirige le service “Evaluation des médicaments”. En 2005, Françoise Weber entre au cabinet de Xavier Bertrand comme conseillère technique pour le médicament. Elle est nommée directrice adjointe de cabinet fin 2006 et supervise les questions relatives à la santé publique et à la sécurité sanitaire. En mai 2007, elle suit Xavier Bertrand au ministère du travail comme directrice adjointe de cabinet et a notamment en charge la santé au travail, les conditions de travail, la parité et la famille.
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La telbivudine, entre l´efficacité et résistances
La telbivudine est un nouvel analogue nucléotidique développé dans le traitement de l´hépatite chronique B. Dans cette étude multicentrique internationale, les auteurs ont comparé l´efficacité de la telbivudine à celle de l´adefovir dans l´hépatite chronique B avec Ag HBe positif ; 45 patients ont reçu de la telbivudine (600 mg/j),45 de l´adéfovir (10 mg/j) pendant un an et 46 autres de l´adefovir pendant 6 mois puis de la telbivudine pour 6 mois supplémentaires (en switch, l´adefovir ayant été arrêté). L´efficacité de la telbivudine est supérieure à celle de l´adefovir et ce dès la deuxième semaine. A 6 mois, la baisse moyenne de la charge virale VHB était de -6,3 log dans le groupe telbivudine versus -5 log dans les groupes adefovir. Le pourcentage de PCR indétectable était de 39 % versus 12 % respectivement. Après switch à la telbivudine, la charge virale a baissé de 1,4 log encore. La non-réponse primaire (définie par la persistance d´une charge virale > 5 log) était beaucoup plus fréquente sous adefovir (11 % à 29 %) que dans le groupe telbivudine (2 %). La séroconversion anti-HBe à 6 mois était de 16 % avec la telbivudine et 10 % avec l´adefovir. A un an, elle était de 28 % et 19 % respectivement. Un échappement viral en cours de traitement survenait chez 4 sujets sous adefovir vs 3 sujets sous telbivudine. Ces trois derniers sujets développaient cependant tous la mutation de résistance à la telbivudine, la M204I. Une forte réponse antivirale à 6 mois (baisse de la charge virale en dessous de 3 log) garantissait une réponse optimale à un an. Ce nouvel antiviral est très efficace et pourrait être intéressant en cas de réponse initiale optimale (évaluée au bout de 6 mois de traitement). Hélas, il peut induire de nombreuses mutations de résistance (20 % à 2 ans chez les patients naïfs quelle que soit la réponse initiale).
Chan H et al. ANN Intern Med 2007; 147:745-754.
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Viracept®, le retour
La Commission européenne a annoncé, après avis de l'Agence européenne du médicament (EMEA), qu'elle autorisait la reprise de commercialisation de Viracept® (nelfinavir, laboratoire Roche) après son retrait suite à l'alerte sanitaire du 6 juin 2007. La présence d'une substance toxique (le mésylate d'éthyle) avait été constatée dans certains lots du médicament. La mise à disposition de Viracept® « vérifié » est effective, après six mois d'interruption.
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Prévalence de l´hypertension artérielle pulmonaire et VIH
L´hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une cause de dyspnée dont la prévalence avant l´ère des trithérapies puissantes a été évaluée à 0,5 % chez le patient infecté par le VIH. Elle est due à l´obstruction chronique des petites artères pulmonaires conduisant à l´installation d´une insuffisance ventriculaire droite grave. A cause de l´absence de spécificité des symptômes, le diagnostic est souvent tardif, 71 à 81 % des patients étant dépistés au stade 3-4 (sur une échelle de 1 à 4), avec un taux de survie à 5 ans de 28 %. Dans une grande étude nationale ayant duré un an, 7 648 patients infectés par le VIH ont bénéficié d´une recherche de dyspnée, retrouvée chez 739 d´entre eux. Trente avaient déjà un diagnostic connu d´HTAP. L´algorithme diagnostique reposait sur la réalisation d´un écho doppler cardiaque associé à un cathétérisme cardiaque droit. Chez cinq patients, le diagnostic d´HTAP a été posé au cours de l´étude, entraînant une prévalence globale de 0,46 %. Les facteurs liés à la présence d´une HTAP étaient le sexe masculin, l´utilisation de drogue intraveineuse et un taux de lymphocytes CD4 + inférieure à 200/mm3. Les 5 patients dépistés au cours de l´étude présentaient une HTAP moins évoluée que les 30 déjà connus. La prévalence de cette pathologie n´a donc pas varié au cours du temps, malgré l´utilisation d´antirétroviraux plus puissants, ce qui laisse supposer une possible augmentation dans les années à venir, liée au vieillissement de la population infectée par le VIH. Un algorithme diagnostique simple, aisément praticable en milieu hospitalier, a permis de dépister des patients avec HTAP modérée qui peuvent bénéficier rapidement d´une prise en charge adaptée entraînant une amélioration du pronostic à moyen et long terme.
Sitbon O, Lascoux-Combe C, Delfraissy JF, Yeni PG, Raffo F, de Zuttere D. Am J Respir Crit Care Med. 2008 Jan 1;177(1):108-13.
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Faible activité antivirale de l´entecavir sur le VIH
Jusqu´à présent, l´entecavir (Baraclude®) qui a une forte activité antivirale anti-VHB (virus de l'hépatite B)n´est pas considéré comme actif contre le VIH. Les recommandations actuelles permettent de traiter par cette molécule les patients coïnfectés ayant besoin de traitement pour le VHB mais pas pour le VIH (immunité encore conservée).
Mais dans cette étude, les auteurs rapportent les observations de trois sujets coïnfectés VIH-VHB chez lesquels le traitement par entecavir a entraîné une chute de un log de la charge virale VIH. En utilisant un nouveau système de culture cellulaire pour tester l´activité antivirale (système plus sensible que les techniques plus anciennes ayant fait croire, à tort, l´absence d´effet antiviral sur le VIH), les auteurs ont démontré un effet antiviral faible mais réel. L´un des patients a même développé une mutation de résistance du génome du VIH (M184V) qui confère une résistance du VIH à l´entecavir mais aussi à la lamivudine (Epivir®) et à l´emtricitabine (Emtriva®, Truvada®), des molécules faisant partie de l´arsenal thérapeutique anti-VIH.
La morale de cette étude est qu´il ne faut pas traiter par l´entecavir les patients coïnfectés n´ayant pas de couverture antirétrovirale VIH.
McMahon M et al. N Engl J Med 2007; 356;2614-21.
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273 cibles potentielles
Pour infecter l'hôte humain et s'y propager, le VIH1 doit exploiter de nombreuses fonctions cellulaires de l'hôte. Une équipe du département de génétique de la Harvard Medical School à Boston, dirigée le Pr S. Elledge vient d'identifier, à travers un criblage génomique fonctionnel par ARN interférents (siRNA), que 273 protéines humaines étaient requises pour l'infection par le VIH1. Ces protéines, qui interviennent dans une vaste gamme de fonctions cellulaires, représentent des cibles potentielles pour de futures thérapies anti-VIH. Doté de seulement 9 gènes codant pour 15 protéines, le VIH1 prend possession du système immunitaire humain et l'exploite pour s'exprimer et se propager. Comme le virus a besoin d'exploiter certaines fonctions cellulaires de l'hôte pour l'infecter efficacement, cette approche vise à cibler les protéines de l'hôte indispensables au cycle viral, également nommées facteurs de dépendance du VIH (ou FDV). L'avantage de cette recherche, qui consiste à cibler les protéines humaines exploitées par le virus, est qu'il serait fort difficile aux virus de développer une résistance à des médicaments ciblant les protéines cellulaires, car il leur faudrait développer également une nouvelle capacité, et pas simplement muter un site de fixation au médicament. L'équipe a utilisé une librairie de petits ARN interférents (short interfering RNA, siRNA) qui ciblent des gènes humains spécifiques, chaque siRNA supprimant la capacité d'un gène à produire une protéine particulière. Les petits ARN (siRNA) ont été placés sur des milliers de cellules humaines cultivées sur des plaques à puits. Un seul gène est ciblé dans chaque puits de cellules, autrement dit, chaque puits contient des cellules dépourvues d'une protéine particulière. Les cellules sont ensuite exposées au VIH. Si la réplication du VIH est inhibée dans un puits, cela suggère que la protéine manquante est requise pour la réplication. Ce criblage a permis d'identifier 273 protéines humaines requises pour la réplication du VIH1, dont seulement 36 avaient été jusqu'ici impliquées dans le cycle du VIH1. Ces protéines participent à une large gamme de fonctions cellulaires et mettent en lumière de nouvelles voies dans le cycle de réplication virale. Ainsi, des analyses supplémentaires ont révélé le rôle jusque-là ignoré de deux protéines de transport rétrograde du Golgi (Rab6 et Vps53) dans l'entrée virale, le rôle d'une karyophérine (TNPO3) dans l'intégration virale et le rôle du complexe Médiateur (Med28) dans la transcription virale.
Science Express, 10 janvier 2008, Brass et coll.
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PPE post-viols en Thaïlande
Cette étude thaïlandaise a été réalisée sur la période janvier-décembre 2006 auprès de 1 314 victimes de viols (dont 40,3 % d'enfants de moins de 15 ans) ayant bénéficié d'un programme de prophylaxie post-exposition (dépistage, mise en route d'un traitement PPE et suivi) mis en place par le Police General Hospital de Bangkok. Il en ressort que l'incidence d'infection par le VIH au moment du viol est de 0,38 % (5/1314). Bien que 29,3 % (n = 385) des victimes répondaient aux critères d'administration d'un traitement ARV post-exposition, seulement 10,3 % (n = 141) ont reçu ce traitement sur la durée prévue de 28 jours. Au total, 28,5 % (n = 374) des victimes de ces viols ont été revues en consultation à 3 mois et aucun cas de séroconversion n'a été constaté.
C. Vitavasiri, Bangkok, Thaïlande. Poster MOPDC05, IAS 2007, Sydney.
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Journée 2008 du TRT-5 : « La prise en charge précoce de l'infection par le VIH »
Plus les connaissances sur l'infection par le VIH progressent, plus les conditions « précoces » de la prise en charge apparaissent cruciales pour l'avenir thérapeutique et clinique des personnes atteintes. Avec l'évolution des traitements disponibles contre le VIH, cette question fait l'objet de débats récurrents, mais toujours renouvelés. Les données s'accumulent en faveur d'une mise sous traitement plus précoce dans le cours de la maladie. L'initiation précoce du traitement, c'est-à-dire avant une trop forte baisse de CD4, pourrait permettre une meilleure restauration du système immunitaire du patient, tant en terme quantitatif que qualitatif. Douze années après l'arrivée des traitements HAART, de nombreux éléments plaident donc en faveur d'une reconsidération du rôle du traitement antirétroviral et du moment idéal de son initiation.
Mais de nombreuses questions demeurent sans réponse, notamment :
• Une mise sous traitement très précoce peut-elle être un premier pas vers la réduction des « sur risques » observés chez les personnes séropositives, comme le cancer ?
• Risque-t-on de voir apparaître de nouvelles complications, liées aux effets toxiques cumulatifs des traitements sur le long terme ?
• Les effets indésirables sont-ils moins graves quand le système immunitaire est préservé comme le suggèrent certaines données ?
• Une initiation précoce du traitement peut-elle autoriser un aménagement ultérieur du traitement ? Dans quelles situations et pour quels patients ? Le succès des « allégements » est-il lié à l'état du contrôle immunovirologique avant traitement ? Les interruptions thérapeutiques seront-elles possibles pour les patients ayant débuté un traitement avec une immunité très préservée ?
• En augmentant la durée de vie avec le traitement antirétroviral et en initiant le traitement tôt dans le cours de la maladie, ne risque-t-on pas d'arriver plus vite à l'échec thérapeutique sévère ? Comment assurer une observance au très long cours ?
• Au regard de l'épidémie et des connaissances récentes sur le rôle de la primo-infection dans la dissémination de l'épidémie, la prise en charge précoce de l'infection doit-elle être considérée comme un moyen de limiter les nouvelles contaminations par le VIH ?
• Comment doit-on faire évoluer le discours et la politique du dépistage ?
L'objectif général de la journée TRT-5 2008 est de débattre autour de la prise en charge précoce de l'infection par le VIH, afin de déterminer les conditions idéales de cette phase initiale de la prise en charge en 2008, d'anticiper sur les évolutions futures du contexte de prise en charge, d'approfondir ces questions épidémiologiques, médicales et éthiques.
14 mars 2008 - Ministère de la Santé, 14 avenue Duquesne, Paris 7e
Inscriptions gratuites en ligne à l'adresse : www.trt-5.org
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