MEDICAL: CROI 2008, une année de transition

La 15e conférence américaine sur les rétrovirus et les maladies opportunistes, la CROI, s'est tenue à Boston du 3 au 6 février, affichant cette année un programme éclectique. Les repères habituels sont estompés, il y a du fondamental, de la prévention, beaucoup de pays du sud, une dose de thérapeutique, l'analyse des échecs de vaccins, un peu de polémique et de la convivialité. Mais, coincée entre le super Tuesday (1) et le Superbowl (2), en pleine année électorale aux Etats-Unis, c'est surtout la conférence des Américains.

Avec plus de 4 100 chercheurs venus de 82 pays, la CROI, considérée comme la conférence scientifique la plus importante de la planète sida, ferait figure de grand rassemblement international, si ce n'est que, comme le précise si bien Mario Stephenson, président de cette conférence, 54 % viennent des Etats-Unis et les autres du « reste du monde ». Les presque 1 000 abstracts sélectionnés par le comité des programmes constitueront donc le menu de ces quatre jours intenses pendant lesquels, trop souvent, le choix entre les sessions toutes dignes d'intérêt ayant lieu en parallèle devient difficile. Si l'Afrique semble particulièrement bien représentée dans le programme, il ne faut pas se laisser abuser : l'essentiel de ces travaux de recherche est le fait de coopérations entre les universités ou les centres de recherche américains et leurs homologues africains, résultat de cinq ans d'application du plan d'urgence du Président américain sur le sida, le PEPFAR, et pas forcément la marque désintéressée d'un esprit d'ouverture. Rappelons tout de même qu'avant la CROI de 2003, ici même à Boston – où, fait exceptionnel pour cette conférence, un groupe de danseurs africains avait fait l'ouverture – l'essentiel des abstracts était surtout occidental. Cela montre bien qu'une conférence se voulant exclusivement « scientifique » étale également un affichage politique, inévitablement. Cela est apparu dans bien d'autres aspects du cru 2008.

Stratégies et traitements

Si la conférence de l'an dernier consacrait en grandes pompes la sortie des produits de deux nouvelles classes, le maraviroc, premier anti-CCR5 et le raltegravir, inhibiteur de l'intégrase, les résultats de la recherche thérapeutique présentés cette année insistent plutôt sur le long terme ou affinent les stratégies. Quelques nouveautés tout de même : Brian Kelly, de l'université d'Utah, a présenté sa conception très high-tech d'un inhibiteur d'assemblage, une molécule capable d'arrêter la formation de nouveaux virions dans la cellule. Le site d'action de ce produit fait partie des régions très peu variables du virus, autrement dit, de structures vitales pour la constitution des nouveaux virus.

Plus près de notre réalité, Shering Plough envisage déjà un nouveau candidat anti-CCR5, le SCH532706, dont ils présentaient les premiers résultats cliniques : testé pendant 10 jours en monothérapie chez des personnes séropositives, il présente la particularité d'avoir un effet qui se poursuit au-delà de son administration. En effet, la plus forte baisse de charge virale de 1,62 log a été enregistrée à 15 jours du début du traitement par 60 mg de produit boosté par du ritonavir, soit cinq jours après l'arrêt des prises. Mais pour l'instant, le produit du laboratoire le plus attendu est le vicriviroc. Les résultats à 48 semaines de l'essai VICTOR-E1, qui testait différentes doses de cet anti-CCR5 chez des personnes ayant expérimenté de nombreux traitements, encouragent à poursuivre l'expérience dans les essais de phase III. Le nouveau produit est efficace : 52 % de personnes ont une charge virale indétectable avec le produit contre 14 % avec un traitement standard. Quelques échecs virologiques sont tout de même à déplorer ainsi qu'un nombre important de personnes chez qui on détecte des virus au tropisme X4, même lorsque les effets du traitement se maintiennent.

Traiter les échecs

Le nombre important de molécules nouvelles faisant leur entrée dans la pharmacopée du sida bouscule les habitudes. La question du choix des traitements chez les personnes qui ont déjà subi plusieurs échecs méritait bien une présentation en plénière pour faire le point. A la lumière des résultats présentés dans cette conférence sur ces nouveaux produits, Sharon Walmsley, de l'université de Toronto, nous a proposé une synthèse sur l'art de composer un traitement après le deuxième échec. Pour étayer son propos, la chercheuse canadienne compare les succès (charge virale en dessous de 50 copies/ml à 48 semaines) des essais de nouveaux médicaments chez les personnes n'ayant jamais reçu de traitement à ceux des essais pour les personnes ayant déjà connu des échecs : de 64 % à 87 % pour les « naïfs » contre 42 % à 70 % pour les « expérimentés ». Mais elle souligne qu'il n'est pas facile d'analyser cette dernière catégorie tant la disparité des situations est grande. En restreignant l'analyse aux personnes qui disposaient d'au moins deux agents contre lesquels le virus n'avait pas développé de résistance, la proportion de succès se situe entre 52 % et 80 %, pratiquement dans la même situation que les « naïfs ». L'objectif des traitements étant dans tous les cas l'obtention d'une réponse durable, la chercheuse canadienne propose de déterminer les conditions du succès des essais de nouveaux produits, particulièrement ceux présentés à Boston.

La plupart de ces essais sont sur le même modèle, celui de l'essai TORO ayant testé l'enfuvirtide (T20, Fuzeon®), il y a quelques années : il s'agit de comparer un traitement standard optimisé avec ou sans l'ajout du produit expérimental, chez des personnes dont le virus a acquis de multiples résistances, quel que soit leur niveau de lymphocytes CD4. L'intérêt majeur des nouveaux antirétroviraux est soit de s'attaquer à de nouvelles cibles, soit de présenter une activité contre des virus devenus résistants aux autres produits de leur classe thérapeutique.

• Ainsi, pour les nouveaux inhibiteurs de protéase, les résultats des essais Resist et Power testant le tipranavir (Aptivus®) et le Darunavir (Prezista®) montraient non seulement un succès rapide et plus important qu'avec le traitement optimisé seul, mais surtout le maintien de ce succès sur la durée : 21 % contre 10 % de personnes avec une charge virale sous 50 copies à 96 semaines pour le tipranavir, 46 % contre 10 % à 48 semaines pour le darunavir. Hormis la tolérance et l'acceptabilité des produits, ce qui guidera le choix sur ces produits, c'est l'analyse scrupuleuse du profil de résistance aux anti-protéases.

• L'etravirine (TMC 125), nouvel inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, a aussi cette capacité à maintenir le succès virologique dans la durée. C'est ce que révèle la présentation du résultat des essais DUET : 60 % de personnes au-dessous de 50 copies de charge virale avec l'etravirine combinée au traitement optimisé contre 40 % pour le traitement optimisé seul, maintiennent régulièrement leur charge virale sous le seuil de détection jusqu'à 48 semaines.

• Dans les nouvelles classes thérapeutiques, il y a les antagonistes du corécepteur CCR5. Le principal obstacle à leur emploi est, faut-il le rappeler, la restriction due au tropisme du virus : seuls les patients ayant un virus au tropisme R5 – qui utilisent le co-récepteur CCR5 – peuvent en bénéficier. Les différents essais de ces agents ont révélé qu'en moyenne, guère plus de la moitié des personnes étaient dans ce cas lorsqu'ils ont une longue histoire thérapeutique. Les résultats combinés des essais Motivate (maraviroc, Celsentri®) montrent, là aussi, une réponse stable à moins de 50 copies de charge virale à 48 semaines pour 52 % à 56 % des patients inclus. Les premiers résultats de l'essai du vicriviroc vont dans le même sens, 67 % à 77 % à 48 semaines, mais ils sont préliminaires et ne concernent qu'un petit nombre de personnes.

• Enfin, le raltegravir (Isentress®), premier inhibiteur d'intégrase, permet aussi une réponse rapide et durable pour les personnes qui répondent bien au traitement, soit plus de 60 %, contre 34 % n'ayant que le traitement optimisé dans les essais Benchmark dont les résultats à 48 semaines font aussi partie de cette conférence.

Il reste, selon Sharon Walmsley, à permettre au plus grand nombre de bénéficier de ces succès. Pour cela, il est encore nécessaire de répondre à certaines questions cruciales. D'abord, combien d'agents réellement actifs faut-il dans le traitement optimisé pour accompagner les nouvelles molécules ? Il n'est pas aisé de déterminer avec certitude si un médicament, surtout recyclé, est toujours actif. L'interprétation des mutations n'est pas simple et celles acquises dans le passé ne sont pas toujours visibles. Mais il est clair est que pour réussir, les nouveaux agents doivent être combinés à une base de traitement dont l'efficacité est conservée. Quelques études ont approfondi cette question. Benchmark sur le raltegravir et Duet sur l'etravirine, ne laissent pas apparaître de réelles différences sur le nombre de molécules actives nécessaires pour assurer le succès d'un nouveau produit auxquelles elles sont associées. Par ailleurs, on n'a jusque-là qu'un recul limité sur l'utilisation des nouvelles molécules, en particulier sur leur tolérance à long terme. Enfin, leur profil de résistance reste encore un sujet d'investigation. Mais l'analyse conjointe de tous ces essais montre bien que le traitement optimisé seul, quel qu'il soit, est notoirement insuffisant pour en espérer un succès : seulement 10 % à 40 % de personnes atteignent le seuil d'indétectabilité de la charge virale et s'y maintiennent. La chercheuse canadienne pose donc clairement la question : ce schéma d'évaluation est-il encore éthique pour les personnes en échec multiples ? Il est temps de le revoir afin de donner les meilleures chances de succès à tous les patients de ces essais en leur proposant un schéma thérapeutique comportant au moins deux à trois molécules réellement actives, c'est-à-dire un traitement au moins aussi efficace que pour les personnes « naïves ».

Par quel traitement commencer ?

Le principal résultat présenté à Boston pour répondre à cette question a été celui de l'étude internationale CASTLE présentée par Jean-Michel Molina de l'hôpital St-Louis, Paris. L'objet de cette étude est de comparer deux options de première ligne à base d'inhibiteurs de protéase, Reyataz® et Kaletra®, associés au Truvada® (Viread®+ Emtriva®). Le principal critère de comparaison est le nombre de personnes atteignant l'indétectabilité de la charge virale à 48 semaines. Mais l'étude doit aussi renseigner sur la tolérance et la capacité de restauration immunitaire de ces solutions. Ces résultats concernent 883 personnes incluses. Ils démontrent l'équivalence des deux solutions : 78 % de patients prenant Reyataz® atteignent le seuil de 50 copies/ml, tandis qu'ils sont 76 % de ceux qui ont pris Kaletra®. Si la remontée de lymphocytes CD4 est similaire avec un gain de plus de 200 cellules par mm3, la différence est plus nette en matière de tolérance : les troubles gastro-intestinaux sévères sont moins nombreux avec Reyataz® (9 % contre 13 % des personnes sont concernées) et les modifications du bilan lipidique – cholestérol et triglycérides – sont significativement plus faibles avec ce même produit.

Les mauvaises nouvelles

Moins enthousiasmant, la CROI 2008 a aussi été la conférence où l'on annonce des échecs. Le plus retentissant est bien entendu celui de l'essai STEP d'un vaccin anti-VIH de Merck. Arrêté prématurément par son comité indépendant à cause du nombre d'infections constatées dans le bras vacciné, l'essai se révèle encore plus catastrophique parce qu'il semble même que le vecteur vaccinal employé ait pu favoriser la contamination. L'importance du sujet est grande, les Etats-Unis consacrent un budget colossal à cette recherche, environ 500 millions de dollars qui représentent 85 % des sommes mondialement attribuées au sujet. Rien d'étonnant donc à ce que la conférence consacre cette année plusieurs sessions à ce domaine de recherche et surtout une session plénière spéciale aux titres évocateurs : « Les obstacles à un vaccin VIH efficace » et « Le vaccin sida à la croisée des chemins ». Il s'agit effectivement d'analyser l'échec et de remobiliser les chercheurs. Le mot d'ordre essentiel qu'il faudra retenir de cette conférence est celui du retour vers le fondamental. Autant annoncé par Douglas Richman en ouverture de la conférence que réaffirmé par les synthèses de cette plénière, devant un tel échec, il convient avant tout de revoir sa copie et de tirer les meilleurs enseignements possibles de l'essai.

L'autre échec est celui de l'essai international HPTN039 qui étudiait si l'utilisation d'aciclovir pour lutter contre l'herpès réduisait le risque de transmission du VIH. Il était mené chez des femmes en Afrique du Sud et chez des homosexuels aux Etats-Unis et au Pérou, tous séronégatifs mais porteurs du virus de l'herpès HSV2. Les maladies sexuellement transmissibles, comme l'herpès génital, sont connues comme un facteur aggravant le risque de transmission du VIH. C'est pourquoi il était intéressant de voir si une intervention destinée à soigner cette affection très largement répandue pouvait modifier le risque de transmission. L'étude qui comparait le nombre de contaminations entre un groupe recevant le traitement et un groupe recevant un placebo n'a démontré aucune différence significative. Mais le nombre particulièrement faible de contaminations pose la question de savoir si le concept de l'étude permettait de répondre à la question posée.

Beaucoup d'autres pistes

Un poster aurait pu passer inaperçu s'il n'avait eu droit à un peu de publicité, c'est le poster de l'étude de cohorte DAD dans laquelle les investigateurs ont évalué l'impact des analogues nucléosidiques sur le risque d'infarctus du myocarde. En effet, un tract distribué sporadiquement dans la conférence remet en cause l'intégrité du comité de programme de la conférence en les accusant d'avoir fait obstruction à la publication de ce résultat en raison de la collusion de ses membres avec l'industrie pharmaceutique. La cohorte DAD est une mise en commun internationale des données de 11 études de cohorte, soit de 33 347 personnes suivies depuis 1999. Sa puissance statistique permet des analyses comme celle proposée par ce poster avec une valeur certaine. Le résultat proposé à Boston a de quoi inquiéter, puisqu'il annonce que le risque d'infarctus du myocarde n'est pas associé à la prise d'analogues de la thymidine (AZT ou Retrovir® et D4Tou Zerit®). En revanche l'abacavir (Ziagen®, Kivexa®, Trizivir®) et la didanosine (Videx®) augmentent ce risque de 90 % et 49 % respectivement, particulièrement chez les personnes cumulant d'autres facteurs de risque. Les investigateurs ne recommandent pas l'arrêt de ces traitements sans avoir au préalable réévalué le risque en tenant compte des autres facteurs.

La plate-forme de recherches génomiques américaine commence à produire des résultats. David Goldstein en a présenté la méthode et les premières approches au cours d'une session plénière de la conférence. Ce projet de recherche fait partie du CHAVI, un consortium américain de recherches centrées sur le vaccin VIH et incluant une grande part de recherches fondamentales. Il représente, outre un affichage des sommes énormes englouties par l'institut national de la santé des Etats-Unis, un moyen habile de répondre à l'échec de l'essai vaccinal par un projet ambitieux et innovant.

L'équipe du projet Rakai a été primée par la conférence pour la qualité de ses recherches épidémiologiques, sociales et d'intervention menées dans le district de Rakai en Ouganda. Il s'agit d'un travail de collaboration entre l'université John Hopkins aux Etats-Unis et les chercheurs Ougandais de l'université de Makerere à Kampala. Ce programme suit aujourd'hui plus de 17 000 personnes et intègre un ensemble de service pour la population comme des programmes de prévention, de dépistage et d'accès aux antirétroviraux. C'est dans le cadre de la cohorte Rakai qu'un des trois essais randomisés sur la circoncision masculine a été mené. Les résultats présentés à la CROI 2008 font suite à ces recherches, en montrant la difficulté d'implémentation de la circoncision dans la population. Mais leurs études sur la transmission du virus au sein des couples sérodifférents viennent aussi semer le trouble sur les récentes déclarations suisses, qui pourtant prenaient les études ougandaises comme référence.

Hugues Fischer

A découvrir

Les anglophones peuvent suivre facilement presque toutes les sessions et les innombrables posters sur le site internet de la conférence www.retroconference.org

Prochain grand rendez-vous international

Ce sera cet été à Mexico city, la 17e conférence mondiale sur le sida.