MEDICAL: Journée 2008 du TRT-5
La prise en charge précoce de l'infection à VIH
Cette année, le groupe interassociatif TRT-5 a consacré sa journée annuelle de réflexion scientifique au thème de la prise en charge précoce de l'infection par le VIH, une question particulièrement d'actualité à plus d'un titre, tant elle interroge sur l'ensemble des enjeux de la lutte contre le sida.
C'est bien ce qui est apparu dans les débats de cette journée confrontant les deux aspects, individuel et collectif, de la prise en charge précoce, enrichis par les présentations scientifiques qui ont commencé par un exposé de l'état des connaissances.
Les fondamentaux pour la réflexion
En ouverture, Jean-Francois Delfraissy, directeur de l'ANRS, livre ses réflexions sur quand commencer un traitement. La succession des recommandations fait apparaître deux temps. De 1990 à 1998, le seuil de lymphocytes CD4 pour débuter un traitement est passé de 200 à 500. Dans la deuxième période, sur fond d'effets secondaires des traitements et d'apparition de résistances, cette limite descend en 2002 à 200 CD4. Depuis 2004, le seuil, peu étayé scientifiquement, glisse progressivement vers 350 CD4. L'approche individuelle, préservation de l'immunité, apparition de résistances et effets secondaires domine le débat sur l'initiation du traitement. Les questions de santé publique restent en retrait dans la décision. Mais l'assurance du grand nombre de personnes sous traitement et en succès immunovirologique masque les questions importantes: que faire du tiers des patients bien contrôlés qui ont des CD4 inférieurs à 500 ou bien comment considérer la constitution du réservoir viral. Finalement, la question n'est pas tant de savoir quand débuter, que de définir les objectifs du traitement, notamment sur l'aspect qualitatif de l'immunité restaurée. Puis Dominique Costagliola, épidémiologiste, présente l'état actuel de la prise en charge. Sur le traitement de la primo-infection, elle évoque l'aspect théorique de la question, puisqu'il n'y a que 6% de personnes prises en charge à ce stade pour qui la question se pose, parmi lesquelles 92% étaient sous traitement en 1996, 56% vers 2002, 27% actuellement. Chez les patients suivis précocement, les traitements étaient initiés en moyenne à 425 CD4 en 1998, 300 CD4 aujourd'hui. Mais ils ne représentent que 20% des séropositifs. Le premier déterminant de l'initiation du traitement est le groupe de transmission – vers 300 CD4 pour les hétérosexuels et usagers de drogues contre 400 chez les homosexuels – de même pour la réponse immunovirologique au traitement – les homosexuels ont 90% de succès contre 85% chez les hétérosexuels et 80% pour les usagers de drogues. Mais on ne sait pas si ce résultat est dû au démarrage plus précoce du traitement. Dans les faits, le compte de CD4 moyen au début du traitement était de 300 CD4 en 1997, 200 en 2003 et avoisine maintenant 250 CD4. Cependant, la prise en charge tardive n'a baissé que de 47% à 33,3% entre 1992 et 2006. Le surrisque de décès de 13 fois plus élevé chez ces personnes, non dépistées ou perdues de vue, se maintient longtemps. Les perdus de vue sont plus nombreux lorsque le diagnostic a été récent (16,8%) que pour les autres (7,1%). Ainsi, le choix de traiter plus tôt n'est possible qu'en étendant le dépistage mais aussi en améliorant l'accès aux soins pour lutter contre les perdus de vue, sans quoi la question de quand traiter restera purement théorique pour la majorité des personnes infectées.
Enfin, Laurence Weiss, immunologiste, décrit les pistes importantes de la physiopathologie et des réactions du système immunitaire à l'infection par le VIH. Parmi les cellules de l'immunité, les lymphocytes T CD4 sont les cibles privilégiées du VIH et les producteurs de virus, les macrophages jouent un rôle de réservoir et les cellules dendritiques assurent sa dissémination dans l'organisme. La réponse immunitaire à la primo-infection établit un équilibre immunovirologique. La destruction massive des lymphocytes T CD4 dans le tissu intestinal et l'établissement des réservoirs se produisent dans les premiers jours de l'infection. La progression vers le sida apparaît d'autant plus rapide que l'activation immunitaire est importante pendant cette période. Le schéma est celui d'une activation immunitaire T intense qui aboutit au sida ou d'une activité immunitaire protectrice chez les patients contrôleurs. L'activation immunitaire provoque un important renouvellement des lymphocytes T CD4. Mais différents mécanismes viennent l'altérer, aboutissant au déficit immunitaire. La variabilité des nombreux facteurs en jeu dans ces mécanismes explique la grande variété d'expression de la maladie entre les individus. Mais les événements précoces de la réponse immunitaire ainsi que l'importance et la persistance de la disparition des CD4 sont les plus déterminants de l'évolution naturelle de l'infection à VIH chez un individu.
Débuter un traitement tôt: bénéfices et risques
Pour analyser les bénéfices et les risques du traitement précoce, Laurence Meyer, épidémiologiste, présente le cas des personnes mises sous traitement en primo-infection, c'est-à-dire dans les premières semaines après leur infection à partir des données de la cohorte PRIMO qui les regroupe. Le nombre de personnes concernées, 8% en 1996, 73% aujourd'hui, n'a cessé d'augmenter au fil du temps. Les deux tiers d'entre eux arrêtent ce traitement dans les deux ans qui suivent. Mais après 12 ans sans traitement, on n'observe pas clairement le bénéfice individuel d'un traitement précoce et transitoire de l'infection. Après l'arrêt du traitement, les CD4 baissent de moitié en trois ans avec une pente dépendant surtout du gain sous traitement. Cette évolution n'est pas très différente des patients sans traitement, suivis dans la cohorte SEROCO si ce n'est que les premiers ont un compte de CD4 supérieur. Ainsi, le nombre de patients, non traités en primo-infection, qui ont des CD4 inférieurs à 350 au bout de trois ans atteint 42%. Mais le compte de CD4 de départ est déterminant sur la baisse: ceux qui ont moins de 500 CD4 au départ sont 77% en dessous de 350 à trois ans. La charge virale et l'ADN proviral en primo-infection déterminent également cette progression. Avec les molécules actuelles, le traitement en primo-infection ne semble pas modifier l'évolution de la maladie. Le compte de CD4 plus élevé des patients traités constitue peut-être un bénéfice qui s'oppose au risque d'exposition plus long au traitement et aux effets indésirables. Le rôle des nouvelles molécules engendrant moins d'effets indésirables dans un traitement initié plus tôt reste encore à montrer.
Charlotte Lewden, médecin épidémiologiste, aborde ensuite la prise en charge précoce au travers d'autres données de cohorte.
Malgré des traitements efficaces, l'observation des cohortes AQUITAINE et APROCO-COPILOTE montrent que la mortalité est 7 fois supérieure à celle de la population générale française. Cette aggravation est liée au compte de CD4: multiplié par 2,5 au-dessus de 500 CD4, il augmente fortement sous les 200 CD4 pour atteindre 30 fois. Mais il faut attendre six ans au-dessus de 500 CD4 – ce qui n'est pas représentatif de la population des séropositifs – pour que ce risque rejoigne celui de la population générale. L'enquête Mortalité 2005 montre que si les décès de cancers et d'hépatites diminuent avec le compte de CD4 entre 50 et 500, ce n'est pas le cas des décès d'atteintes cardiovasculaires et de suicides, sensiblement égaux à tous les niveaux de CD4 au-dessus de 50. L'analyse de la morbidité dans la cohorte AQUITAINE montre également un risque d'événements doublé pour les personnes en dessous de 200 CD4 plutôt qu'au-dessus de 500 CD4, mais ces derniers représentent 12% des patients suivis et leur risque de cancer non classant sida est d'autant plus important qu'ils ont passé du temps en dessous de 500 CD4.
C'est un autre aspect de la prise en charge précoce dont nous a parlé Tessa Goetghebuer, pédiatre, celui du nouveau-né infecté. La transmission naturelle du VIH de la mère à l'enfant de 35% a été réduite jusqu'à moins de 2% par l'application des thérapies antirétrovirales. Chez les nouveau-nés infectés, la réplication virale est importante à cause de l'immaturité du système immunitaire. Utilisé à ce moment, le traitement réduit la charge virale et prévient la séroconversion. La règle qui prévalait de ne traiter les enfants qu'en cas d'apparition de symptômes est remise en cause par des résultats démontrant l'intérêt clinique d'un traitement plus systématique. Ainsi, l'étude sud-africaine CHER montre qu'un traitement, débuté avant 12 semaines de vie, réduit de 75% les risques de mortalité et l'étude européenne EIC met en évidence que le risque de sida ou de décès des enfants est cinq fois supérieur s'ils sont traités après 3 mois. Malgré la révision des recommandations internationales, il reste des questions non résolues, comme l'interruption du traitement, sa toxicité, l'adhérence ou les résistances.
Enfin, Daniel Vittecoq a abordé la question du médicament à travers son expérience de clinicien et de président de la commission d'autorisation de mise sur le marché de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé.
Une autorisation de mise sur le marché d'un médicament n'est que l'évaluation d'un rapport bénéfice/risque à un temps donné, dans une population donnée. Les études sont trop courtes et peu représentatives de la vraie vie. De plus, le rapport bénéfice/risque se modifie au fil du temps. L'évolution des indications, du panier de soins, des enjeux de la pathologie et des exigences thérapeutiques mais aussi la guerre commerciale, modifient le bénéfice attendu. L'épreuve du temps révèle le risque: les effets indésirables rares ou liés aux interactions, aux stades évolutifs ou aux états des personnes apparaissent à l'usage. Face à ces questions, il est important de rester fidèle à des principes acquis et de ne pas se laisser emporter par des obsessions conjoncturelles comme en témoigne le résultat récent de la cohorte DAD qui dénonce un risque cardiovasculaire de 3,2 infarctus pour mille patients/année aggravé de 1,9 fois avec l'utilisation de l'abacavir. Selon Daniel Vittecoq, cette aggravation, rapportée au risque de 2,33 à 2,98 dans la population générale, est à juger en regard d'une incidence finalement peu élevée.
Enjeux collectifs de la prise en charge précoce
Le débat qui clôt cette matinée relativise les aspects très scientifiques qu'ont décrits les orateurs. Les intervenants de la salle évoquent le démarrage d'un traitement dans la vie d'un séropositif comme un moment important, au même titre que la découverte de la séropositivité. Mais son acceptation est aussi fonction de la situation sociale des personnes. Le bénéfice du traitement ne se perçoit que déjà engagé dans une démarche de soins, et disparaît quand les préoccupations premières des personnes sont d'avoir un toit, de pouvoir manger ou de régulariser leur situation administrative.
L'après-midi consacrée aux enjeux collectifs commence par une analyse de Michel Ohayon, coordinateur médical à Sida Info Service, de la question du dépistage.
Si le bénéfice d'un suivi précoce dans l'infection à VIH n'a jamais laissé de doute, le besoin de promouvoir le dépistage est nouveau. Nombre d'idées fausses méritent une rectification. Ainsi, le councelling pré et post-test n'est de loin pas une généralité, le résultat du test est le plus souvent rendu par le laboratoire et non pas par le prescripteur, on a beaucoup fait croire que les tests n'étaient pas fiables, en expliquant qu'un test négatif devait être confirmé trois mois plus tard pour écarter la question des incertitudes de résultats liés à la primo-infection, alors que les tests ont considérablement évolué, le recours au dépistage en France est parmi les plus élevés d'Europe. Cependant, les dépistages tardifs montrent qu'on ne dépiste pas là où il faudrait. La réticence à banaliser le test à cause du risque prétendu de banalisation de la maladie doit cesser parce qu'elle ne reflète plus la réalité d'aujourd'hui. On ne peut plus fonder un discours de prévention sur la peur du traitement car la séropositivité recouvre bien d'autres réalités dont on ne parle pas assez. La généralisation du test requiert une simplification de ce qui l'entoure: on ne peut pas attendre de tous les médecins généralistes qu'ils maîtrisent le councelling. Pour progresser, il faut faire évoluer les CDAG vers la prise en charge en vue de réduire le nombre des perdus de vue. Parallèlement, le développement des tests rapides, leur utilisation dans le milieu associatif et leur généralisation sont utiles et nécessaires.
Christine Rouzioux livre ensuite son point de vue de virologiste. La transmission sexuelle du VIH est due à la présence du virus dans le sperme et dans le compartiment génital féminin. La présence du virus dans le sperme est associée au stade clinique : très élevée en primo-infection et au stade sida, elle est moindre et associé à la charge virale dans le sang au stade chronique. Elle augmente avec les infections locales, les inflammations, l'absence de traitement, les multipartenaires. Les infections sexuellement transmissibles insensibles sont fréquentes chez les femmes et peuvent être à l'origine d'une réplication virale locale.
Malgré une charge virale indétectable sous traitement, il arrive que le sperme contienne suffisamment de virus pour être infectieux comme en atteste la découverte récente d'une protéine du sperme capable de transporter le VIH et de rendre infectieux un nombre de particules virales inférieur au seuil de détection des techniques de mesure actuelles. Les récentes publications suisses, basées sur des études plus anciennes ne tiennent pas compte de ces résultats. La prise irrégulière de traitement et les infections sexuellement transmissibles sont la cause de rebonds virologiques systématiques dans les compartiments génitaux masculins et féminins, indépendamment du succès du traitement.
Le modèle canadien qui privilégie la transmission en primo-infection ne se retrouve pas dans la cohorte PRIMO en France. En revanche, le nombre important de patients au stade chronique en succès virologique suffit à expliquer la faible transmission de virus résistants observée dans la base hospitalière française et pourrait expliquer l'importance relative de la transmission en primo-infection. Les rapports protégés restent donc une recommandation totalement d'actualité.
Des interrogations en guise de conclusion
Sandrine Loubière, économiste, évoque enfin les aspects économiques de la prise en charge précoce. L'étude du rapport entre coûts et bénéfices d'une prise en charge précoce détermine l'efficacité économique de la stratégie. Les bénéfices attendus du traitement précoce sont la réduction des infections opportunistes et de la mortalité ainsi qu'une diminution de la transmission. Ils s'opposent au risque d'augmentation des effets secondaires et du nombre de perdus de vue induit par la lassitude du traitement au long cours. La répercussion sur les coûts pourrait se traduire en recul du nombre d'hospitalisations mais aussi, plus indirectement, par le maintien de l'activité professionnelle. Mais il faut lui opposer le coût d'une prise en charge plus longue, voire du traitement des effets secondaires. Plusieurs analyses dans différents pays montrent toutes que l'initiation du traitement précoce se traduit en gain d'espérance et de qualité de vie mais aussi en réduction du coût de la maladie. Cependant, ces études sont basées sur des modèles de prise en charge qui devront être validés par des recherches cliniques.
En conclusion à cette journée, la table ronde explorant les politiques publiques, l'organisation du dépistage et des soins et le rôle des différents acteurs n'aura pas permis d'apporter une réponse à cette question emblématique venue de la salle : faut-il entendre la demande d'une personne qui souhaite limiter son risque de transmission par un traitement débuté à un seuil très élevé de CD4? Très présente dans cette table ronde, la question éthique mérite une attention particulière. Face aux doutes qui subsistent sur la conduite à tenir, l'éthique est ici celle du partenariat entre le patient et le médecin. La reconnaissance, le respect et la promotion de l'autonomie des personnes exigent qu'elles soient correctement informées des enjeux individuels et collectifs capables de les aider dans le choix qui les concernent. La fragilité des moyens structurels de prise en charge faisant craindre le risque que se développe une prise en charge à deux vitesses, il est nécessaire de rappeler qu'en éthique, la validité d'une action se mesure à la place qu'elle donne aux plus fragiles et aux plus exposés, ceux qui risquent d'être les plus oubliés, ne fût-ce que des progrès et des connaissances.
Hugues Fischer
A noter : les présentations et les débats de la journée 2008 du TRT-5 sont visibles sur le site www.trt-5.org