2e forum de recherche de l'ANRS

Les chercheurs français sur tous les fronts

C'est par un bilan sur l'activité de l'ANRS que Jean-François Delfraissy a ouvert les travaux de ce forum. Un bilan très positif au vu des nombreuses publications des chercheurs financés par l'agence. Il faut s'en réjouir car l'avenir est plus incertain selon son directeur, pas tant à entendre les projets de réorganisation de la recherche médicale qui pourrait englober l'ANRS dans un institut des maladies infectieuses, mais plus en terme de maintien du financement de la recherche sur le sida, dont une partie des crédits – comme ailleurs dans la recherche – ont été gelés. Cette entrée en matière ne pouvait que stimuler les participants à se montrer sous leur meilleur jour.

Fondamental et clinique se complètent

C'est ce qu'ont tenté de démontrer Christine Katlama (Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris) pour la recherche clinique et Olivier Schwartz (Institut Pasteur, Paris) pour le fondamental. En effet, après dix ans de trithérapies, la démonstration est faite que l'on sait durablement contrôler la réplication virale et permettre aux personnes vivant avec le VIH de résister au sida. Mais pour aller plus loin, il faut maintenant au mieux travailler sur les pistes capables de mener à l'éradication du virus, ou comme un moindre mal, étudier les stratégies thérapeutiques avec la perspective qu'un traitement puisse durer quarante ans. Face au vieillissement accéléré des séropositifs, à la multiplication des cancers, maladies cardio-vasculaires, maladies du foie et autres co-morbidités qui sont le lot de plus en plus fréquent des personnes atteintes au fil des années de maladie, des recherches nouvelles sont nécessaires pour mieux employer les nouveaux traitements.

Les découvertes en recherche fondamentale apportent aux cliniciens des réponses indispensables pour comprendre les effets observés et orienter leurs idées. L'objectif : comprendre le fonctionnement du VIH pour déceler les faiblesses que l'on peut mettre à profit pour le combattre. Les récentes découvertes sur la protéine Vpu viennent ainsi compléter l'arsenal de

connaissances tant des mécanismes viraux que des moyens de défense cellulaires contre les virus. Comment le virus passe d'une cellule infectée à une cellule saine ? Là aussi, les travaux récents montrant ces filaments entre cellules sur lesquels le VIH se glisse, ont permis de mieux comprendre comment le virus peut échapper à certains mécanismes de défense mais donne aussi une idée de ses faiblesses. Enfin, comprendre pourquoi certains singes supportent facilement l'infection par le SIV, le virus responsable du sida chez les singes, ou quelles particularités génétiques permettent à certaines personnes infectées de résister au virus, c'est le domaine de la physiopathologie du VIH.

Le propos de Pierre Corbeau (CHU de Nîmes, CNRS à Montpellier) illustre bien le lien entre clinique et fondamental. Sa présentation sur les anti-CCR5, ces nouveaux traitements qui bloquent non pas un mécanisme viral mais un récepteur cellulaire nécessaire au virus pour pénétrer ses cibles, a bien montré comment on peut influencer la clinique avec la compréhension des mécanismes fondamentaux. Portant un regard critique de chercheur sur les bénéfices et les risques que présentent ces molécules très controversées, il nous incite à aller au-delà de la simple prudence ignorante. Il explique que les changements de tropismes peuvent être des résurgences de souches virales minoritaires au lieu de phénomènes de mutations évolutives, qu'au-delà de bloquer l'entrée des virus dans les cellules, ces molécules empêchent aussi certains mécanismes délétères, induits par les protéines de l'enveloppe virale. Les anti-CCR5 n'induisent pas qu'un risque d'affaiblissement de la réponse dirigée contre certains agents infectieux, ils pourraient aussi avoir un effet bénéfique dans les situations inflammatoires où le récepteur CCR5 est impliqué, comme par exemple dans la polyarthrite rhumatoïde, l'athérosclérose ou le rejet de greffe. Enfin, d'autres recherches seront nécessaires pour comprendre en quoi, malgré leur plus faible activité antivirale, ils semblent permettre une remontée de lymphocytes T CD4 plus grande qu'avec d'autres antirétroviraux.

Virologie et immunologie se combinent

Même après 25 ans d'étude du VIH, il reste des domaines qui résistent particulièrement bien aux recherches. Mais ce sont aussi des domaines où l'on sent bien la nécessité d'un travail interdisciplinaire. Plusieurs questions ont été explorées lors de ce forum de l'ANRS. Celle des réservoirs, tout d'abord. S'il n'a pas été possible avec les armes dont on dispose jusque-là d'éradiquer le virus, on le sait bien, c'est parce que la copie de son génome en ADN est intégrée dans celui des cellules infectées. Ce que l'on sait mieux aujourd'hui, c'est que ce réservoir est majoritairement situé dans le tissu immunitaire très dense qui entoure l'intestin. C'est là que les cellules de l'immunité sont détruites en masse au stade primaire de l'infection tandis que la réplication virale y est à son maximum et ce, quel que soit le mode de contamination. Lorsque l'infection dure, ces tissus constituent les principales réserves de cellules infectées. C'est pourquoi les présentations de Ronald S. Veazey (Dovington, Louisiana, USA) et de Christine Rouzioux (CHU Necker, Paris) concluent sur la nécessité d'intensifier les recherches sur les hypothèses de vaccins ou d'éradication du virus en tenant compte de ces découvertes. Mais il s'agit aussi de comprendre quels sont les mécanismes à l'origine de cette localisation si précise, en particulier de travailler sur l'immunité mucosale.

En effet, c'est bien là que les choses se passent, dans les muqueuses. La majorité des personnes ont été contaminées à travers elles, et pourtant, il a fallu longtemps avant de commencer à comprendre comment le VIH peut traverser cette barrière protectrice et infecter tout le corps. Les travaux menés à l'Institut Pasteur permettent de progresser dans ces connaissances, comme l'a montré la présentation de Héla Saïdi. L'immunité innée, dont les cellules sont les premiers éléments de défense rencontrés par les agents infectieux tentant de pénétrer les muqueuses, peut parfois rendre des services bien involontaires au virus qui profite très opportunément des mécanismes en jeu. Ainsi, une équipe de l'institut a travaillé sur l'identification des mécanismes par lesquels les cellules NK favorisent la maturation des cellules dendritiques infectées par le VIH. Or, une fois matures, ces dernières vont transporter le virus depuis les muqueuses vers les ganglions où se trouvent les lymphocytes T CD4. La découverte de ces mécanismes d'activation est d'autant plus importante qu'elle participe à la compréhension de nombreux éléments : ce qui facilite la dissémination du virus mais aussi la question de la localisation des réservoirs et la stimulation de l'inflammation chronique qui accompagne l'infection par le VIH.

Le retour des vaccins

Ce deuxième forum s'est conclu par un après-midi consacré à la recherche vaccinale de l'ANRS. Après l'échec de l'essai de phase III de Merck, il était intéressant de faire le point sur les leçons apprises de cet échec mais aussi sur le nouveau programme de recherche vaccinale de l'agence. Initié fin 2006, ce programme s'intègre dans l'effort international à travers la participation à la Global HIV Vaccine Enterprise. Plusieurs stratégies d'essais sont poursuivies dans différents partenariats européens dont certains associent la piste de recherche traditionnelle du programme de l'ANRS, les lipopeptides, à d'autres candidats vaccins afin de tester différents concepts dits en «prime-boost», c'est-à-dire dans lesquels on renforce un premier mode de stimulation immunitaire, le prime, par un second, différent du premier, le boost. Mais de nombreuses années de tests, voire d'échecs, seront encore nécessaires pour aboutir à un vaccin capable au moins d'influer sur le contrôle de la maladie en cas d'infection à défaut d'en protéger les individus.