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Cet article est paru dans le Journal du sida n°184 (n°184 - Avril 2006)

 

La 13e CROI à Denver/Colorado

Entre bilans et perspectives

C'est à Denver, sur fond de montagnes rocheuses, que les participants de la 13e conférence sur les rétrovirus et les maladies opportunistes (CROI) se sont retrouvés du 5 au 8 février derniers. La capitale du Colorado a ainsi accueilli 3 900 cliniciens et chercheurs, la moitié étant américains, les autres provenant de 85 pays. Entre la rétrospective des vingt-cinq ans d'une épidémie et les recherches sur la prévention, nombre de résultats ont été présentés. Ainsi les essais tant attendus sur les interruptions de traitement ont permis, selon d'où l'on regarde, de clarifier certains aspects ou bien de creuser un peu plus les controverses.

La survenue, il y a 25 ans, d'une alerte au centre de contrôle des maladies d'Atlanta, événement inaugural de la pandémie de sida, se devait de faire l'ouverture de cette conférence. C'est à James Curran, l'un des pionniers américains du sida, qu'est revenu l'honneur de retracer l'histoire, certes, mais surtout de tirer les enseignements de cette épidémie hors du commun. Ce qu'il fit en mettant en avant six points clés. En premier lieu, il a rendu hommage à la vigilance qui a permis, de la découverte de la maladie aux pistes thérapeutiques, de surmonter des difficultés que l'on croyait insurmontables. Il a souligné ensuite tout ce qui fait l'originalité du sida : le développement lent de la maladie, son incurabilité et son pouvoir stigmatisant, la cible particulière tant du virus – le système immunitaire –, que de la maladie – les pauvres, les femmes, les personnes vulnérables. Son troisième point évoquait l'audace de la recherche qui l'a emporté face au scepticisme, de la découverte du virus aux antirétroviraux. En quatrième et cinquième positions, il a opposé les succès de la prévention, réaction forte des communautés gays, effort de certains pays fortement touchés, aux difficultés que rencontre cette même prévention : insuffisance des ressources, rigidités idéologiques et politiques, difficultés d'organisation. Dans son sixième point intitulé : « Ce sont les hommes qui font la différence », il se devait de citer les grandes personnalités marquantes de l'histoire du sida, parmi lesquelles : Magic Johnson, la vedette du basket américain qui avait annoncé sa séropositivité en 1991 ; Jonathan Mann, le premier directeur du programme sida de l'OMS mort dans un accident d'avion ; les activistes Zackie Achmat de TAC-Afrique du Sud et Larry Kramer, le fondateur d'Act up ou encore des politiques comme Bill Clinton et Nelson Mandela. Cela ame-na tout naturellement sa conclusion sur l'engagement et la persévérance indispensables pour continuer la lutte contre le sida.

Signaux de fumée

Les traitements antirétroviraux sont maintenant connus autant pour leur capacité à enrayer la réplication du VIH que pour leurs travers gênants : ils induisent des complications, ils sont chers, il faut les prendre à vie. Sur ce dernier aspect, les choses seraient-elles susceptibles d'évoluer ? John Bartlett de la John Hopkins University de Baltimore, dans son analyse de dix ans de trithérapie, a rappelé combien les recherches en la matière se sont révélées infructueuses. Les premiers essais d'interruption de traitement qui exploraient un possible effet de stimulation de l'immunité contre le VIH ont échoué tout comme les tentatives destinées à retrouver un virus sensible aux traitements chez des malades en échec. Les ambitions ont donc été revues à la baisse et c'est maintenant plus simplement l'exposition aux traitements que l'on songe à réduire. C'est pourquoi, le temps fort de cette CROI 2006 fut sans doute la session consacrée aux résultats de six essais récents d'interruption de traitements.

Dans l'essai américain ACTG 5170, les participants avaient plus de 350 CD4 au départ. Ils interrompaient leur traitement et n'avaient d'autre critère de reprise que le jugement clinique. Après 96 semaines, 46 personnes ont repris un traitement sur les 167 participants. L'essai conclut que le paramètre prédictif du risque de mauvaise évolution est le seuil minimal de CD4 atteint par le malade au cours de son histoire.

L'essai STACCATO comparait des personnes sous traitement continu à d'autres interrompant leur traitement jusqu'à passer sous le seuil de 350 CD4. Au bout de 22 mois de suivi, l'économie de traitement est de 61 %. Peu de résistances sont apparues et les événements indésirables ont été plus nombreux dans le groupe en traitement continu.

Les Italiens ont monté ISS PART, un essai sur 273 personnes comparant deux groupes, l'un en traitement continu, l'autre interrompant son traitement pendant des périodes de 1 à 3 mois. A l'issue de l'essai, il n'y a pas de différence dans les comptes de CD4, mais on note l'apparition de résistances plus nombreuses avec les interruptions. Il conclut aussi que les meilleurs candidats à l'interruption sont ceux dont le compte de CD4 est élevé au départ et qui n'ont pas de mutations archivées.

L'essai ANRS106/WINDOW compare un traitement continu à une alternance de périodes avec et sans traitement de 8 semaines chez des personnes en succès immuno-virologique. Il montre la non-infériorité de cette stratégie de traitement discontinu sur le compte de CD4 et sur l'apparition de résistances. L'exposition aux traitements a été réduite ici de 48 % en moyenne.

L'ANRS présente aussi un essai réalisé à Abidjan, TRIVACAN. Démarré en décembre 2002, il comparait un traitement en continu à une stratégie d'interruptions fixes, 2 mois d'arrêt pour 4 mois de traitement et à une stratégie d'interruption guidée par les CD4, arrêt à 350, reprise à 250. En novembre 2005, le comité indépendant de l'essai a décidé de suspendre ce dernier bras de l'essai en raison de trop fréquentes apparitions d'infections bactériennes. L'essai se poursuit donc avec les deux autres bras.

Enfin, l'essai international SMART a recruté 5 472 patients dans 33 pays. Il comparait un traitement en continu à des interruptions guidées par le compte de CD4 : arrêt au-dessus de 350 et repris au seuil de 250. Constatant que la stratégie d'interruption augmentait le risque de progression de la maladie, le comité de l'essai a décidé la suspension des inclusions en janvier et il a été conseillé aux personnes en arrêt de reprendre un traitement.

La discussion qui a suivi ces présentations a permis de dégager quelques conclusions : on comprend mieux que les patients ayant connu une forte immunodépression sont plus à risque dans les interruptions ; les seuils de CD4 utilisés pour guider les interruptions sont trop bas. Tous s'accordent aussi pour dire que les interruptions ne sont pas recommandables en routine mais qu'il faut poursuivre les recherches. Si l'incapacité à éradiquer le virus pousse la recherche à trouver sans cesse de nouvelles molécules pour combattre l'infection, la survenue incessante de nouvelles contaminations incite à explorer des terres nouvelles à la recherche de solutions pour endiguer la transmission.

Wild, wild west

A l'image des trithérapies, l'avenir de la prévention est à l'emploi combiné de diverses techniques prophylactiques. John Bartlett rappelait qu'aux différentes phases de la maladie correspondaient des risques de transmission différents. La primo-infection pendant laquelle la charge virale est explosive est la période où les personnes sont les plus contaminantes, provoquant environ la moitié des nouvelles contaminations. Or c'est aussi durant cette période que la plupart des séropositifs ne connaissent pas leur état. La première prophylaxie reste donc l'incitation au dépistage.

Thomas Quinn, du NIH, a largement exposé l'intérêt de la circoncision dont l'essai ANRS 1265, mené en Afrique du Sud l'an dernier, avait prouvé l'utilité pour réduire la transmission. Il démontre, statistiques à l'appui, la différence réelle de l'incidence du sida entre les pays des continents africains et asiatiques, où elle est fortement pratiquée, par rapport à ceux où elle représente moins de 20 % de la population. Il rappelle que d'autres essais sont en cours et que de leur résultat dépendra la décision de l'OMS de recommander cette pratique.

John Moore, du Weil Medical College à New York, a fait le point sur les microbicides. Après avoir rappelé combien ces produits sont indispensables à la protection des femmes surtout quand elles n'ont pas le pouvoir de négocier la prévention, il détaille les différents produits à l'étude. La seconde génération de ces produits est actuellement en essais. Il s'agit dans certains cas d'antirétroviraux classiques ou de nouveaux inhibiteurs d'entrée. Mais John Moore rappelle que ces recherches n'ont d'intérêt que si elles débouchent sur des produits fa-ciles à utiliser et bon marché, de l'ordre de 20 centimes par application. Ainsi, l'emploi d'un composé protéique qui demanderait de 1 à 10 $ la dose est-il difficilement envisageable même s'il est efficace. L'idée d'une bactérie génétiquement modifiée, capable de produire la substance protectrice, est une autre approche : elle permettrait de limiter considérablement le nombre d'applications. Reste à savoir quelle acceptation les femmes auraient d'un tel procédé, compte tenu des critiques sur l'utilisation des OGM dans l'alimentation.

De son côté, J. Garcia-Lerma a présenté le résultat des recherches d'une équipe du centre de contrôle des maladies d'Atlanta qui travaille sur la prophylaxie chimique. Cela consiste à utiliser des antirétroviraux comme agents protecteurs. Les résultats présentés à Denver montrent que l'association de deux produits, ici le ténofovir et l'emtricitabine, administrés quotidiennement à des singes par injection sous-cutanée, les a protégés de tentatives d'infection par voie rectale répétées toutes les semaines. Bien que très intéressant, ce résultat ne peut pas être aussi hâtivement extrapolé à l'homme comme l'enthousiasme des chercheurs y engage. Non seulement les conditions de l'expérience ne ressemblent pas beaucoup à la « vraie vie », mais le modèle animal n'est pas totalement identique à l'humain. De plus, il serait tout de même nécessaire, comme pour les microbicides, de se poser quelques questions économiques évidentes avant d'imaginer que la prise d'un traitement prophylactique par toute la planète permette de juguler l'infection par le VIH.

Chercheurs d'or

Le domaine d'étude en plein développement dans l'infection à VIH est sans conteste la recherche génétique. Les nombreuses années passées ont souvent laissé les cliniciens surpris devant la variété de réactions des malades aux thérapeutiques mais aussi au virus. Qu'il s'agisse de la résistance plus ou moins importante à l'invasion par le VIH ou bien des variations de métabolisme des médicaments modulant leur efficacité antivirale, ou encore des différences fortes de réaction naturelle de l'immunité face au virus, nombre de ces particularités s'expliquent par nos différences génétiques. L'intérêt pour des tests génétiques va donc grandissant lorsqu'il s'agit, par exemple, de prévenir les réactions d'hypersensibilité que certaines personnes peuvent développer à l'abacavir. Stephen O'Brien, du laboratoire de diversité génomique des Etats-Unis, a tenté de regrouper tout ce qui fait l'intérêt de ces recherches, qu'il s'agisse de sensibilité aux médicaments ou bien de défenses naturelles contre l'infection. Ainsi, la mutation delta 32 confère à ses porteurs une forte résistance à l'entrée du VIH dans les cellules. Ceux-ci ne synthétisent pas correctement le co-récepteur CCR5 nécessaire au virus pour pénétrer la membrane cellulaire. Une étude démographique a situé les porteurs de cette mutation parmi la population blanche originaire d'Europe. Troublé par cette prépondérance, le généticien a voulu en comprendre la raison. Les résultats de ses recherches ont ainsi permis de situer l'ancienneté de cette mutation à 683 ans. Cela correspond à l'époque des grandes épidémies de peste en Europe, dont les ravages n'ont laissé que les survivants mutants capables de résister à l'agent infectieux. La vérification de cette hypothèse fut apportée par une expérience montrant que l'agent de la peste, yersinia pestis, était capable d'infecter des souris normales alors que les souris privées du gène du CCR5 pouvaient y résister.

La recherche génétique n'en est encore qu'à ses débuts. De longs travaux seront encore nécessaires afin que, dans l'avenir, ces analyses puissent aider à déterminer les meilleures conditions de suivi et de traitement et offrir de meilleures chances de succès thérapeutique.

Hugues Fischer

Presque toutes les sessions de la CROI peuvent être revues, en anglais et avec les images, sur le site de la CROI :www.retroconference.org

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