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Nouvelles molécules en développement

Mythiques anti-intégrases

Les anti-intégrases comptent parmi les molécules les plus attendues et ce depuis plus de quinze ans. Pour récompenser cette patience sans égal et oublier quelques flops de molécules, certains laboratoires ont enfin une anti-intégrase « qui tient la route » dans leur manche. La plus avancée est en phase III et fait rêver par ses résultats prometteurs et son excellente tolérance annoncée. Le mythe est devenu réalité.

Le cycle de réplication du VIH se passe en plusieurs étapes. Après l'adsorption du virus sur la membrane cellulaire par fixation sur le CD4 et l'un des deux corécepteurs (CCR5/CXCR4), le virus pénètre dans la cellule (lymphocyte T4) par fusion entre l'enveloppe virale et la membrane cellulaire. Le génome viral sous forme de deux molécules d'ARN simple brin est transcrit par la transcriptase inverse (une enzyme virale) en ADN proviral (double brin). Celui-ci migre dans le noyau où il est intégré définitivement dans l'ADN cellulaire par une enzyme, l'intégrase virale. Après la transcription et la traduction, les ARN viraux et les protéines virales s'assemblent pour former une particule virale qui bourgeonne à la membrane cellulaire. Ces particules deviennent infectieuses après maturation par la protéase virale qui clive les précurseurs polyprotéiques en protéines structurales fonctionnelles et en enzymes.

Processus d'intégration

La réplication du virus dépend de trois enzymes virales qui constituent le moteur moléculaire de ce mécanisme : la transcriptase inverse, l'intégrase et la protéase. Ces enzymes virales sont les cibles des antirétroviraux actuels et futurs. Contrairement à la transcriptase in-verse et à la protéase, qui ont bénéficié de travaux antérieurs sur des enzymes homologues, l'intégrase n'avait pas d'équivalent cellulaire ayant fait l'objet d'une recherche pharmacologique antérieure. Cette enzyme, indispensable à la réplication du virus, s'est donc présentée comme un nouveau défi au début des années 90. L'intégrase est l'enzyme qui catalyse l'insertion du génome viral dans le génome hôte. Ce processus, qui suit l'étape de transcription inverse et précède l'expression des gènes viraux, comprend deux réactions distinctes. Dans un premier temps (étape 1 sur le schéma), l'intégrase se fixe spécifiquement sur les deux extrémités de l'ADN viral et provoque une maturation des extrémités de l'ADN viral qui se traduit par l'élimination d'un dinucléotide à chaque extrémité. Cet ADN clivé sert ensuite de substrat pour l'intégration stricto sensu ou transfert de brins qui conduit à l'insertion de l'ADN viral dans le génome de la cellule infectée (étape 2). Ces deux réactions sont spatialement et temporellement séparées puisque la maturation des extrémités a lieu dans le cytoplasme tandis que le transfert de brins s'effectue dans le noyau. Ce processus d'intégration permet à la cellule de commencer à tirer des copies du virus, des milliers de copies.L'anti-intégrase est donc une enzyme cruciale et qui, ne possédant pas d'é-quivalent cellulaire (garantie d'une moindre toxicité pour les cellules de l'organisme), constitue donc une cible de choix dans le cadre de la recherche d'agents antirétroviraux. De plus, l'utilisation d'inhibiteurs de cette enzyme pourrait être un moyen de lutter contre l'émergence de souches virales résistantes aux inhibiteurs de la transcriptase inverse et de la protéase utilisés actuellement.

Deux sortes d'anti-intégrases

Les deux étapes distinctes du processus d'intégration de l'ADN proviral par l'anti-intégrase (maturation et transfert de brins) ont orienté les recherches vers deux pistes différentes et donné naissance à deux familles d'anti-intégrases : les INtegrase Binding inhibitors (INBI) et les INtegrase Strand Transfer Inhibitors (INSTI). La famille des INSTI est actuellement la plus développée, c'est-à-dire déjà en essais cliniques. Il s'agit des dicétoacides, inhibant le transfert de brins, développés par les Laboratoires Merck, dont les prototypes ont évolué et Shionogi-GSK pour le S-1360. Merck a tâtonné avec plusieurs molécules, affiné la formule, abandonné les premières pour toxicité ou manque d'efficacité et gardé top secret la formule de sa perle rare, la L870-812 (ou MK-0518) qui est actuellement en phase III. Il est talonné de près par une autre anti-intégrase INSTI découverte par Japan Tobacco, qui a vendu les droits exclusifs à Giléad pour développer et commercialiser le JTK-303 (rebaptisée GS9137) dans le monde entier, à l'exception du Japon. Cette molécule va débuter des essais de phase II. Les INBI sont encore en développement dans les laboratoires et facultés de pharmacie avec la famille des styrylquinoléines qui bloquent le processus de maturation. Des équipes françaises travaillent sur ces molécules depuis plus de 15 ans, dont l'équipe du Dr J.-F. Mouscadet, du laboratoire de biotechnologie et pharmacologie de l'Ecole normale supérieure de Cachan, en collaboration avec l'entreprise Bioalliance pharma. Des résultats très prometteurs ont été obtenus, qui ont justifié le dépôt d'un Brevet français CNRS en 1997 et de ses extensions internationales en 1998. Certaines de ces molécules présentent une forte activité inhibitrice de l'intégrase du VIH in vitro, bloquent la réplication du VIH en culture cellulaire. Ces produits de synthèse appartiennent à la famille des quinoléines, molécules que l'on retrouve dans de nombreux médicaments d'origine naturelle comme la quinine. Ces styrylquinoléines ne présentent pas de toxicité envers les cellules humaines en culture.

Des résultats alléchants

Ces résultats préliminaires d'un essai de phase II ont été présentés (1) à la 13e conférence sur les Rétrovirus et Infections opportunistes (CROI 2006, Denver). Le MK-0518 (Merck), combiné à un traitement optimisé (choisi avec un test de résistances), a contribué à une réduction significative de la charge virale après 16 semaines de thérapie chez des patients en multi-échecs, porteurs de souches résistantes aux antirétroviraux actuels, comparé à un bras avec traitement optimisé seul. Après 16 semaines de traitement, plus de 60 % des patients des bras anti-intégrase avaient une charge virale indétectable à moins de 50 copies, contre 15 % dans le bras traitement optimisé. Trois doses de MK-0518 étaient essayées, 200 mg, 400 mg et 600 mg deux fois par jour. A noter, la molécule n'est pas métabolisée par le cytochrome P450, donc la potentialisation par le Norvir® n'est pas nécessaire… La tolérance semble bonne, il n'y avait pas plus d'effets indésirables que dans le groupe traitement optimisé. Les effets indésirables de type diarrhées, nausées, céphalées, prurit étaient peu nombreux. C'est finalement la dose de 400 mg deux fois par jour qui a été choisie. Une étude sur l'anti-intégrase de Giléad a été également présentée (2), à un stade plus précoce de développement mais elle semble avoir une efficacité virologique comparable à celle de Merck. D'autres laboratoires sont dans la mouvance des anti-intégrases, BMS et Pfizer entre autres. Ça valait le coup d'attendre…

Marianne L'Hénaff

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