AIDS 2010 à Vienne : "Quoi de neuf, doc ?"

Quoi de neuf côté nouvelles molécules ?

Un nouveau concurrent pour Sustiva®(efavirenz) et pour Atripla®
Le TMC278 (ou rilpivirine) est le 2e inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (NNRTI) développé par Tibotec, après le TMC125 (étravirine, commercialisé sous le nom Intelence®). A Vienne, les résultats poolés des essais ECHO et THRIVE ont été présentés : ils montrent que le TMC278 (en une prise par jour) serait, chez des patients naïfs et avec un recul de 48 semaines, "non inférieur" à l'efavirenz en termes d'efficacité (dans ces 2 essais, les patients prenaient bien sûr, en plus de l'efavirenz ou du TMC278, une combinaison de 2 analogues nucléosi-tidiques de la transcriptase inverse ou NRTI). Même si... les chiffres font tout de même apparaître plus d'échecs virologiques dans le groupe TMC278, sans que cela soit significatif. Il faut donc davantage de recul pour conclure. En revanche, sur le plan de la tolérance, le TMC278 fait mieux que son concurrent, en ne provoquant pas les effets indésirables désagréables à type de cauchemars, de maux de tête, de confusion, ou encore d'états dépressifs parfois observés avec l'efavirenz.
Forts de ces données, les industriels ont annoncé le développement d'une association "3 en 1", comprenant TMC278, ténofovir et emtricitabine en un comprimé par jour (une étude de bioéquivalence a d'ores et déjà été réalisée). L'Atripla®devra compter bientôt avec un concurrent direct.
En savoir plus : Pooled week 48 efficacy and safety results from ECHO and THRIVE, two double-blind, randomised, phase III trials comparing TMC278 versus efavirenz in treatment-naïve, HIV-1-infected patients

Un concurrent pour Isentress®(raltégravir) et une roue de secours en cas de résistance à l'anti-intégrase ?
Le S/GSK1349572 est une nouvelle molécule de la classe des inhibiteurs de l'intégrase (ou anti-intégrase) développée - comme son nom l'indique - par GSK. Selon les résultats présentés à Vienne, le "572", comme on l'appelle plus simplement, serait un candidat-médicament prometteur, à la fois chez les patients naïfs (n'ayant jamais pris de traitement) mais surtout, chez les patients présentant des VIH résistants à la seule anti-intégrase actuellement disponible sur le marché : le raltégravir ou Isentress®. Ces données sont cependant très limitées (manque de recul, traitement de courte durée avec le 572) et montrent déjà certaines limites ; ainsi, en cas d'échec sous raltégravir, mieux vaut faire vite : changer sans attendre de traitement afin d'éviter l'accumulation de mutations de résistances pouvant réduire l'efficacité des autres anti-intégrases en devenir, telles le 572.
In vitro, une autre anti-intégrase de GSK, S/GSK1265744, montre également une activité sur des VIH résistants au raltégravir.
En savoir plus : Activity of a next generation integrase inhibitor (INI), S/GSK1349572, in subjects with HIV exhibiting raltegravir resistance: initial results of VIKING study (ING112961)
Once-daily S/GSK1349572 as part of combination therapy in antiretroviral naïve adults: rapid and potent antiviral responses in the interim 16-week analysis from SPRING-1 (ING112276)
S/GSK1265744: a next generation integrase inhibitor (INI) with activity against raltegravir-resistant clinical isolates

Une innovation "double-effet"
Il s'appelle TBR652 et est développé par le laboratoire Tobira. Cette nouvelle molécule propose un nouveau concept, le 2 en 1 :
- 1er effet : action "classique" sur le VIH, à la "façon anti-CCR5" (inhibition du récepteur cellulaire CCR5 qui permet l'entrée du VIH dans la cellule, comme le maraviroc ou Celsentri®) ;
- 2e effet : action "anti-inflammation" par inhibition d'un autre CCR, le CCR2. Selon les scientifiques développant cette approche, le CCR2 jouerait un rôle dans de nombreuses pathologies liées à une inflammation excessive de l'organisme (syndrome métabolique, athérosclérose, etc.). Or, on sait désormais que la seule présence du VIH dans l'organisme induit un état d'inflammation qui s'avère délétère à long terme, et pourrait être partiellement lié à l'hypothèse de vieillissement accéléré observé chez des personnes séropositives depuis de nombreuses années.
Agir simultanément sur le VIH et ses conséquences, grâce à un même comprimé, apparaît potentiellement excitant. En phase préliminaire de recherche, le TBR652 n'a été testé que chez quelques dizaines de patients pendant 10 jours, à des doses différentes. Les résultats, évidemment insuffisants à ce stade, montrent une bonne efficacité antivirale, une diminution du taux de certains médiateurs de l'inflammation, ainsi qu'une tolérance correcte. A plus long terme, il faudra vérifier que l'efficacité se confirme, que l'effet sur l'inflammation est significatif en clinique, et surtout, que le produit ne présente pas d'effets indésirables empêchant un usage prolongé à large échelle chez l'être humain. Le TBR652 poursuit son développement en phase IIb.
En savoir plus : TBR-652, a potent dual chemokine receptor 5/chemokine receptor 2 (CCR5/CCR2) antagonist in phase 2 development for treatment of HIV infection"


Faire du neuf avec du vieux ?

La nouvelle Viramune® en une fois par jour
Une Viramune®(névirapine) mieux tolérée, plus efficace et plus facile à prendre : trop beau pour être vrai ? Et pourtant, c'est bien ce que montrent les dernières données présentées à Vienne. Après quelques tâtonnements, les fabriquants de Viramune® semblent avoir trouvé la "formule magique" : une nouvelle version - Viramune XR® pour "eXtended Release" - qui ne montre que des avantages
- elle se prend en une fois par jour (un comprimé de 400 mg),
- son profil pharmacocinétique montre moins de variations interindividuelles au fil du temps : moins de pics et moins de creux. Cela se traduirait, selon les informations disponibles, par une efficacité équivalente à l'ancienne version, et par une réduction des effets indésirables : moins d'effets cutanés, moins de troubles hépatiques, notamment.
En revanche, la nouvelle version nécessite la même prudence en début de traitement (les personnes devront prendre un seul comprimé à 200 mg pendant 14 jours), et ne lève pas les recommandations existantes par rapport aux CD4 lors de l'initiation (il est recommandé de débuter la Viramune® chez des hommes ayant déjà moins de 400 CD4 et chez des femmes ayant moins de 250 CD4).
En savoir plus : Comparison of 48 week efficacy and safety of 400 mg QD nevirapine extended release formulation (Viramune XR) versus 200 mg BID nevirapine immediate release formulation (Viramune IR®) in combination with Truvada® in antiretroviral (ARV) naïve HIV-1 infected patients (VERxVE)

Essayer le raltégravir (Isentress®) en une fois par jour ?
Le raltégravir est la première anti-intégrase commercialisée. Cette molécule se caractérise par une puissance d'action très importante sur le VIH, puissance qui se voit nettement sur les courbes de décroissance de charge virale. Bien toléré dans une majorité des cas, doté d'une demi-vie longue, le raltégravir possède cependant un inconvénient majeur : le VIH peut y devenir moins sensible, voire résistant. La posologie recommandée comprend actuellement 2 prises quotidiennes d'un comprimé à 400 mg. Dans une optique de simplification des prises, est-il possible de prendre les 2 comprimés en même temps, en une fois par jour ?
Selon les données d'une étude présentée à Vienne (étude ODIS), cette stratégie est envisageable, mais présente tout de même moins de garantie de sécurité que la posologie en 2 fois par jour. En particulier, elle est déconseillée aux personnes présentant des VIH mutés, possédant des mutations de résistances aux ARV, notamment de la classe des NRTI.
Pour résumé : il peut être dommage de perdre le bénéfice d'une molécule aussi puissante que le raltégravir pour une simplification somme toute minime du schéma de traitement.
En savoir plus : Simplification from protease inhibitors to once or twice daily raltegravir: the ODIS trial

Le nouveau Norvir® comprimé
C'est en fait un non-sujet de la conférence. Alors qu'en soit, l'arrivée d'un comprimé de Norvir® thermostable, c'est-à-dire ne nécessitant plus de réfrigération, est une avancée importante, notamment pour les pays les plus pauvres, il n'en a été quasiment point question à Vienne : pas d'étude comparée de tolérance, pas d'étude sur d'éventuelles adaptations de doses... Juste un abstract proposé par des chercheurs thaïlandais, qui plancheraient sur une nouvelle formulation présentant une meilleure dissolution et évoquant un possible dosage à 50 mg (au lieu de 100 pour le comprimé actuel). A-t-on vraiment fait le tour des connaissances sur ce nouveau comprimé ? D'ores et déjà, certains utilisateurs rapportent une plus mauvaise tolérance du comprimé que de la capsule molle. Des rapports anecdotiques, certes, mais à vérifier impérativement par des études à plus large échelle.
En savoir plus : Improving the solubility and stability of ritonavir using hot melt extrusion technique


Quoi de neuf côté nouvelles stratégies ?

Oser la bithérapie ? Pourquoi pas, mais ça dépend laquelle.
La puissance de certaines nouvelles molécules (darunavir/r, raltégravir, etc.), la multiplication des mécanismes d'action des ARV, permet aujourd'hui de remettre en question le paradigme de la trithérapie (qui est en fait souvent une quadrithérapie, car on omet quasi-toujours de compter le "booster" ritonavir). Plusieurs études présentées à Vienne ont testées des bithérapies. Malgré des résultats parfois intéressants, aucune n'apporte de données suffisamment fortes pour transformer la pratique clinique dans ses recommandations générales. Certains praticiens y trouveront peut-être, cependant, des pistes pour gérer au mieux des situations difficiles :
- lopinavir/r (Kaletra®) + raltégravir (Isentress®) : aussi efficace que Kaletra® + Truvada® à 48 semaines chez des patients naïfs. Si le retrait du Truvada® permet de préserver la fonction rénale, il semble aussi majorer les effets indésirables métaboliques des 2 autres médicaments. Ainsi, les analyses biologiques, notamment concernant les lipides, étaient plus mauvaises dans le groupe bithérapie que dans le groupe trithérapie (Lopinavir/ritonavir combined with raltegravir demonstrated similar antiviral efficacy and safety as lopinavir/ritonavir combined with tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine in treatment-naïve HIV-1 infected subjects) ;
- maraviroc (Celsentri®) + atazanavir/r (Reyataz®/Norvir®) : l'étude était trop courte (24 semaines) et trop petite (60 patients dans chaque groupe) pour conclure sur l'efficacité et la tolérance, mais apporte quelques données sur la comparaison de cette bithérapie avec une trithérapie comprenant atazanavir/r (Reyataz®/Norvir®) + ténofovir/emtricitabine (Truvada®) chez des patients naïfs (Safety and immunovirological activity of once daily maraviroc (MVC) in combination with ritonavir-boosted atazanavir (ATV/r) compared to emtricitabine 200mg/tenofovir 300mg QD (TDF/FTC) + ATV/r in treatment-naïve patients infected with CCR5-tropic HIV-1 (Study A4001078): A week 24 planned interim analysis).
- raltégravir (Isentress®) + atazanavir(Reyataz®) : une bithérapie comparée au classique Truvada® + Reyataz®/Norvir®, et qui ne montre pas de résultats probants. Même si l'efficacité est relativement bonne, plus d'échecs virologiques, avec des résistances au raltégravir, sont observés dans le groupe bithérapie à 24 semaines. La bithérapie présente une tolérance également moins bonne, avec des hyperbilirubinémies plus fréquentes et plus sévères (liées à des concentrations plus élevées d'atazanavir dans le plasma) (The SPARTAN study: a pilot study to assess the safety and efficacy of an investigational NRTI- and RTV-sparing regimen of atazanavir (ATV) experimental dose of 300mg BID plus raltegravir (RAL) 400mg BID (ATV+RAL) in treatment-naïve HIV-infected subjects).

Oser la monothérapie ? ça dépend laquelle et comment.
L'essai MONET est financé par Tibotec. Il a été pensé de manière à démontrer que, chez des patients choisis (i.e. dont l'infection est contrôlée depuis 6 mois avec un traitement efficace et sans historique d'échecs), un traitement par monothérapie de darunavir/r fait aussi bien, en termes d'efficacité, et mieux, en termes de tolérance, qu'une trithérapie classique (darunavir/r + 2 NRTI). A Vienne, les investigateurs ont présenté les résultats de MONET avec un recul de 96 semaines. En résumé, il apparaît que la monothérapie est en effet, dans une majorité des cas, aussi efficace que la trithérapie. En cas d'échec virologique, l'ajout sans attendre de 2 NRTI permet de retrouver une charge virale indétectable sans accumulation de mutations de résistance. Du point de vue de la tolérance, la différence entre les deux bras n'est pas significative après 96 semaines de suivi, ce qui ne permet pas de donner nettement un avantage en faveur de la monothérapie. Si la monothérapie peut sembler plus simple, le surcroît nécessaire de vigilance lors de sa mise en place et de son suivi en diminue l'intérêt pratique.
The MONET trial 96 week analysis: darunavir/ritonavir monotherapy versus DRV/r + 2NRTIs, for patients with HIV RNA < 50 copies/mL at baseline

Oser la no-thérapie ? Mauvaise idée !
En effet, plus les connaissances progressent, plus les éléments s'accumulent en faveur d'un traitement antirétroviral précoce chez les personnes séropositives... dans leur propre intérêt (et pas uniquement dans un but de "contrôle global" de l'épidémie). Cette fois, c'est l'étude CASCADE qui compile de nombreuses informations de cohorte pour aboutir à la conclusion que, le fait de débuter le traitement lorsque les CD4 passent en-dessous de la barre de 500/mL, réduit à moyen et long terme le risque de complications liées au VIH. En revanche, lorsque les CD4 restent supérieurs à 500 sans traitement, l'intérêt de ce dernier n'est pas démontré dans CASCADE.
En savoir plus : HAART initiation and clinical outcomes: insights from the CASCADE cohort of HIV-1 seroconverters on 'When to Start


Quoi de neuf côté complications ?

Du nouveau concernant le traitement de la tuberculose
Chez les personnes présentant une infection par le VIH et une tuberculose récemment diagnostiquées, la stratégie est désormais de débuter le traitement anti-tuberculeux et le traitement anti-VIH à intervalle rapproché, de manière à optimiser les chances pour le patient. En effet, les résultats de l'étude CAMELIA franco-americano-cambodgienne montrent une réduction des complications chez les patients ayant débuté un traitement anti-tuberculeux puis un traitement anti-VIH à 2 semaines d'intervalle, par rapport aux patients ayant retardé l'initiation du traitement ARV (8 semaines après le traitement contre la tuberculose). Le risque redouté de syndrome inflammatoire de restauration immunitaire (IRIS), bien que majoré avec un intervalle de seulement 2 semaines, apparaît finalement plus maîtrisable que d'autres risques, liées au retard de traitement de l'infection par le VIH/sida. Un résultat clair, pouvant directement être mis en pratique, et ajoutant encore un argument en faveur d'un traitement ARV précoce.
En savoir plus : Significant enhancement in survival with early (2 weeks) vs. late (8 weeks) initiation of highly active antiretroviral treatment (HAART) in severely immunosuppressed HIV-infected adults with newly diagnosed tuberculosis

Confirmations sur le rein et les os
Plusieurs études ont confirmé, lors de la conférence, les effets délétères à long terme des traitements antirétroviraux sur les reins et les os. Les mécanismes de ces effets, les facteurs favorisant leur apparition font toujours l'objet de nombreuses communications, qui ne permettent malheureusement pas, pour l'instant, de trouver des solutions. La vigilance est de mise.

Confirmations sur la vitamine D
La vitamine D possède des fonctions importantes pour l'organisme : rôle dans le métabolisme osseux, glycémique, pour le système cardiaque, musculaire, etc. Pourtant, la population des pays riches comme des pays pauvres présente des déficits massifs en vitamine D. Depuis quelques temps, les études mettent ainsi en évidence une fréquence importante de déficits avérés et majeurs en vitamine D chez les personnes séropositives (60 % de déficits avérés ; 10 à 20 % de carence sévère selon les études). A Vienne, plusieurs présentations sont venues confirmer les données précédentes, sans répondre à la question qui compte vraiment : qui, comment, pourquoi faut-il supplémenter en vitamine D ? Mal utilisée, cette vitamine peut en effet avoir des effets indésirables.
En savoir plus : Shining Light on Vitamin D Deficiency

Coeur : abacavir non coupable ?
Il s'agit décidément d'un sujet inépuisable et emblématique de la confusion qui peut régner en matière de "science", lorsque les données sont divergentes et les intérêts financiers importants. L'abacavir augmente-t-il, oui ou non, le risque cardiovasculaire ? A Vienne, une méta-analyse de données issues d'essais contrôlés et randomisés (le top de la valeur scientifique) a été rendue publique : elle ne montre pas de lien entre accidents cardiovasculaires et abacavir. Gageons que le dossier n'est pas clos.
En savoir plus : Abacavir use and cardiovascular disease events: a meta-analysis of published and unpublished data

Cerveau : une forme très rare d'encéphalite à surveiller
Voilà du neuf dont on se serait bien passé. On connaissait les encéphalites à VIH, on connaissait aussi les troubles cognitifs - légers, modérés ou sévères - observés chez les personnes séropositives avançant en âge. Une équipe française (F-X. Lescure) a présenté à Vienne une nouvelle forme d'encéphalite grave touchant les personnes séropositives : l'encéphalite à CD8. Les signes cliniques qui doivent alerter sont des maux de tête aigus, de la confusion, des convulsions, des signes de démence et des problèmes moteurs ; ces signes sont apparus chez des patients par ailleurs souvent sous traitement plus ou moins efficace, avec des CD4 relativement élevés (moyenne : 354). La pathologie, mal comprise, semble se traduire par une infiltration aigue du système nerveux central par des lymphocytes CD8 (observé sur 10 biopsies de patients). De pronostic très sombre, elle est heureusement très très rare.
En savoir plus : Lymphocytes T8 infiltrative encephalitis: a new form of neurological complication in HIV infection