Identification de déterminants génétiques pour la densité minérale osseuse

L´existence d´une ostéoporose, définie cliniquement par la mesure de la densité minérale osseuse (DMO), reste le meilleur index prédictif des fractures qui compliquent l´ostéoporose. La DMO est en grande partie génétiquement déterminée. D´après une étude de cohorte menée en Grande Bretagne, on estime que 78% de la DMO au niveau lombaire et 84% au niveau du col fémoral sont liés à des facteurs génétiques. Les études d´association menées sur le génome entier ont été appliquées à la DMO dans une grande étude impliquant des Britanniques, des Hollandais, des Canadiens et des Australiens. L´étude d´association sur le génome entier a permis d´abord d´identifier, parmi 2094 femmes dans l´étude britannique, 314000 SNPs (ou Single Nucleotide Polymorphism qui sont des petites modifications génétiques, des variations d'un nucléotide dans les séquences d'ADN), qui ont ensuite été testés dans les études de réplication auprès de 6400 femmes d´autres cohortes en Europe occidentale. Enfin, ces SNPs communs ont été testés en termes d´association avec les fractures ostéoporotiques. Une association entre la DMO et 2 SNPs a été identifiée. Ces SNPs étaient situés, l´un sur le chromosome 8 à proximité du gène de l´ostéoprotégérine, et l´autre sur le chromosome 11 à proximité d´un gène codant pour une protéine liée aux récepteurs des lipoprotéines (lipoprotein-receptor-related protein – LRP5-). Un SNP non synonyme dans le gène LRP5 était associé à une diminution de la DMO et à une augmentation du risque de fractures ostéoporotiques (OR = 1.3, IC 95% 1.09-1.52, p = 0.002) et avec l´ostéoporose (OR = 1.3, 1-08-1.63, p = 0.008). Trois SNPs à proximité du gène de l´ostéoprotégérine étaient associés avec une diminution de la DMO et à une augmentation du risque d´ostéoporose (OR = 1.2, IC 95% 1.01-1.42, p = 0.038). Près d´un quart de la population (22%) est au moins hétérozygote pour l´un de ces allèles à risque et l´association de ces allèles avec la DMO est cumulative. La présence des deux allèles à risque augmente le risque de fracture ostéoporotique (OR = 1.3, IC 1.08-1.63, p = 0.06) et cet effet est indépendant de la DMO. Ces deux variants génétiques, ostéoprotégérine et LRP5, augmentent donc le risque d´ostéoporose et de fracture ostéoporotique et leur effet combiné sur les fractures est similaire à ceux de facteurs de risque environnementaux déjà connus. Comme ils sont présents chez 1 sujet sur 5, cela suggère que l´on pourrait les utiliser dans le dépistage du risque d´ostéoporose.







Richards JB et al. Bone mineral density, osteoporosis, and osteoporotic fractures:a genome-wide association study. Lancet 2008;371:1505-12.