Une hépatite méconnue
L'hépatite virale D, D comme Délaissée
Le virus delta n'infecte que les porteurs du virus de l'hépatite B. Pour cette raison, la vaccination contre le VHB est l'unique moyen de prévention contre ces deux virus, responsables de 2 millions de décès par an. Pourtant, l'hépatite D est délaissée par les médecins et les firmes pharmaceutiques car elle touche peu de personnes dans les pays nantis, ce qui est une franche aberration, vu la gravité potentielle de l'atteinte hépatique qu'elle peut causer.
Un pseudo-virus « naturiste »
Le VHD est un agent infectieux d'un type nouveau en virologie animale car il partage plusieurs caractéristiques avec les viroïdes (2) des plantes. Il est composé d'un ARN circulaire simple brin d'environ 1 680 nucléotides, ressemblant à celui des viroïdes et associé à un gène qui code l'antigène delta, fixé au génome du virus. Il a le plus petit génome de virus connu. L'antigène D dirige la réplication, la morphogenèse et la libération des nouveaux virus. La structure et le mécanisme de réplication en cercle roulant de son génome sont identiques à ceux des viroïdes des plantes. Le virus de l'hépatite D est un virus défectif qui requiert absolument la présence du virus de l'hépatite B (VHB), car ce virus « tout nu » se sert de l'enveloppe du VHB pour devenir pathogène. Le VHD a une réplication autonome, sans intervention de facteur du VHB, mais en l'absence d'infection
concomitante par le VHB qui lui fournit une enveloppe décente, les particules virales du VHD ne peuvent pas être excrétées de la cellule hépatique et le VHD est alors très peu pathogène. Le virus delta est un virus satellite du VHB, « un chiffonnier » récupérant les vieilles enveloppes vides de la B pour l'assemblage final de ses particules infectieuses. Il mesure 35 à 37 nanomètres de diamètre et, à sa sortie de la cellule hépatique, il a une double enveloppe. L'enveloppe externe est constituée d'antigène HBs du VHB. La synthèse de l'enveloppe interne, formée par l'antigène delta dépend du génome du virus delta.
Prévalence et épidémiologie du VHD
A l'échelle mondiale, plus de 5 % des personnes infectées par le virus de l'hépatite B le sont aussi par celui de l'hépatite D. Dans certains pays, ce pourcentage va jusqu'à 20 %. Les derniers chiffres donnés lors de la conférence de consensus sur la coïnfection (3) sont de 400 millions de porteurs chroniques du VHB dans le monde, soit donc plus de 20 millions de personnes infectées par le VHD également.
L'épidémiologie du VHD est caractérisée par l'existence de zones d'endémie dans le bassin méditerranéen (sud de la France, Italie, Grèce), dans certaines régions d'Europe de l'Est (Roumanie, ex-Yougoslavie, Albanie), du Proche-Orient, de l'Inde, dans certains pays d'Afrique (Afrique du Nord) et d'Amérique latine (Venezuela, Colombie, Pérou). De graves épidémies d'hépatite D ont été observées à Naples en 1977, chez les Indiens Yupca du Venezuela en 1981, en Colombie, au Brésil et en République centrafricaine. Le VHD se décline en trois principaux génotypes. Le génotype I est le plus courant dans le monde, mais le génotype II prédomine à Taïwan. La maladie associée au génotype II serait moins sévère que le génotype I. Quant au génotype III, il est associé à des éruptions d'hépatites « sévères » au Venezuela et au Pérou.
Modes de transmission du VHD
Dans les régions de faible endémie, la transmission parentérale du VHD est la plus fréquente et concerne les groupes à risque d'infection pour le VHB. Elle s'effectue alors par les produits sanguins (hémophiles, transfusion) et les partages de seringues chez les toxicomanes (risque élevé dans cette population). Des épidémies d'hépatites D fulminantes ont été décrites chez les toxicomanes des États-Unis et d'Europe de l'Ouest. La transmission s'effectue aussi par voie sexuelle et de la mère à l'enfant. La transmission par la salive reste controversée. Les lésions cutanées des enfants (impétigo, gale, maladies de peau) peuvent favoriser la transmission du VHD. Des cas de contaminations intrafamiliales ont été décrits en Italie.
La contamination par VHD
Les personnes infectées par le virus de l'hépatite D peuvent être coïnfectées (infectées par le virus de l'hépatite B et celui de l'hépatite D en même temps) ou surinfectées (personne déjà infectée par le virus de l'hépatite B puis contaminée par le virus de l'hépatite D ensuite). Les symptômes, les paramètres biologiques, le passage à la chronicité sont différents selon le mode de contamination du VHD, immédiat ou différé de l'hépatite B. La période d'incubation du VHD est plus longue dans les cas de coïnfection que de surinfection.
• La contamination simultanée VHB/VHD
Son incubation est de cinq à douze semaines. Lors de cette coïnfection, la symptomatologie est celle d'une hépatite aiguë B (c'est-à-dire le plus souvent sans manifestations cliniques). Seuls les signes biologiques (élévation transitoire des transaminases hépatiques) et sérologiques témoignent de l'infection. Puis cette infection guérit spontanément dans 95 % des cas. Le VHD n'augmente pas le risque d'évolution chronique du VHB : il reste de 5 %. Ces 5 % restants deviennent des porteurs chroniques du VHB et du VHD, avec un risque plus élevé de cirrhose et de cancer du foie.
Cette hépatite aiguë peut être symptomatique dans 10 % à 20 % des cas. Le diagnostic est facile en cas d'ictère (jaunisse), précédé souvent d'une forte fièvre. A la phase ictérique, les urines sont foncées (« bière brune »), les selles décolorées et la fatigue intense. Le prurit (démangeaisons) est inconstant. Au cours d'une hépatite aiguë bénigne, l'ictère disparaît après deux à six semaines. La fatigue peut durer jusqu'à trois à quatre mois. Les formes asymptomatiques (non ictériques) sont les plus fréquentes (80 à 90 %), avec des signes non spécifiques, mais prolongés (plus de trois à sept jours). Ce sont des signes d'allure grippaux, de l'asthénie, des douleurs abdominales, des maux de tête, des nausées, de l'anorexie, de l'urticaire et des douleurs articulaires. Le diagnostic repose sur la notion de contage, l'élévation des transaminases (à plus de 10 à 100 fois la limite de la normale), et les examens sérologiques. Deux pics distincts d'élévation du taux des transaminases, séparés de deux à cinq semaines, peuvent être observés dans 10 à 20 % des coïnfections. La proportion de « guérisons » est la même (95 %) que les infections aiguës sans symptômes.
Mais la double infection VHB/VHD génère en revanche une proportion importante d'hépatites fulminantes (17 %), très graves, caractérisées par la survenue d'une encéphalopathie (troubles de la conscience allant jusqu'au coma) et responsables de la destruction de l'ensemble des cellules hépatiques en quelques jours. L'hépatite fulminante est fatale dans 80 à 90 % des cas. Seule une transplantation hépatique d'extrême urgence peut sauver le malade. Il existe une liste d'attente prioritaire pour ces cas d'hépatites fulminantes, mais l'évolution est souvent plus rapide que la liste.
• En cas de surinfection delta
Au cours d'une surinfection, la multiplication du VHD est massive et les lésions hépatiques sévères. L'hépatite aiguë est symptomatique (ictère) chez 50 à 70 % des patients. Une hépatite fulminante peut également se produire (en Italie, 42 % des hépatites fulmi-nantes seraient liées à la surinfection par le virus D). Le problème de la surinfection delta est le développement, dans 90 % des cas, d'une hépatite chronique D qui vient compliquer le VHB chronique, avec une évolution beaucoup plus rapide vers la cirrhose, dans 60 à 70 % des cas (dont 15 % en un à deux ans)
Diagnostic de l'infection
Le diagnostic d'hépatite aiguë D repose sur la présence de l'antigène delta (mais l'antigénémie est très fugace, de une à quatre semaines) et celle des anticorps anti-delta de type IgM dans le sérum (deux à quatre semaines après le début des signes), suivis parfois des IgG. Ces anticorps (AC) ne persistent que si l'infection devient chronique.
> En cas de coïnfection aiguë, on trouve les marqueurs de l'infection aiguë par le VHB (Ag HBs, et AC IgM anti-HBc) et de l'infection aiguë par le VHD (AC IgM anti-D et IgG).
> En cas de coïnfection chronique, on trouve les AC IgM anti-HBc, les AC anti-HBe et les AC IgM anti-D et on trouve moins l'Ag HBs.
> En cas de surinfection aiguë, on trouve l'Ag HBs, les AC anti-HBe, les IgM anti-D. Les AC IgM anti-HBc et l'Ag-e sont négatifs.
> L'antigène HBs est positif dans la coïnfection et la surinfection puis, généralement, il devient non détectable car la présence du VHD inhibe le plus souvent la réplication du VHB et l'Ag HBe n'est alors plus détectable.
La persistance des IgM anti-D est prédictive de la chronicité (c'est-à-dire une bonne corrélation avec la réplication virale) et une charge virale VHD, positive six mois après la contamination, entérine le passage à la chronicité.
L'hépatite D doit être recherchée dans le contexte d'un portage de l'antigène HBs et une hépatite sévère ou chronique sans signe de réplication du VHB (inhibition de la réplication du VHB car antigène HBe et ADN viral négatifs) et inversement, ces marqueurs peuvent persister et masquer l'hépatite D.
Chez les toxicomanes, l'infection par le VHD (et donc VHB) est souvent associée à une infection par le virus de l'hépatite C et/ou par le VIH. Elle s'accompagne d'une diminution, voire d'un arrêt de la multiplication du VHC et du VHB.
Traitement
Actuellement, il n'y a aucune thérapie antivirale spécifique efficace disponible pour le traitement de l'hépatite aiguë ou chronique D. L'interféron alpha est utilisé dans l'infection chronique et il doit être poursuivi longtemps (24 mois parfois), pour espérer un résultat favorable à long terme. Après trois à six mois d'interféron, l'ARN du virus delta devient indétectable. Une réponse soutenue n'est possible que si l'Ag HBs disparaît aussi. Le traitement doit être poursuivi si l'Ag HBs persiste, même sans réplication détectable du virus delta. Environ 50 % des porteurs chroniques répondent à l'interféron 9 MU, trois fois par semaine (ou 5 MU quotidiennement) pendant douze mois, mais le virus n'est pas éliminé par ce traitement. C'est au mieux une rémission.
Le peg-interféron dans une étude sur 14 patients a donné une réponse virologique prolongée chez 46 % des patients (4). Aujourd'hui, les médecins prescrivent plutôt de l'interféron pégylé, plus puissant et plus pratique que l'interféron classique.
Prévention
Un vaccin contre l'hépatite D, pour les gens déjà infectés par une hépatite B chronique, pourrait être mis au point... Mais trop peu de personnes sont concernées. En France, on peut qualifier la Delta comme une maladie orpheline. Il n'y a donc pas de vaccin spécifique. Pour l'heure, c'est la vaccination contre le VHB, qui protège de l'infection à VHB, et donc d'une infection à VHD de façon indirecte. Mais ni le vaccin anti-VHB, ni les immunoglobulines anti-VHB ne permettent de prévenir l'infection à VHD chez les personnes atteintes d'une hépatite B chronique (surtout les homosexuels et les toxicomanes). Pour eux, préservatifs et seringues stériles sont la seule prévention.
Docteur, connaissez-vous la D ?
L'hépatite D ne passionne ni les foules, ni les médecins, ni les laboratoires. Il n'y a pas de recherches, pas de traitements, pas de conférences et même très peu d'articles sur cette « mini-tueuse ».
Les porteurs de cette hépatite se sentent mis à part, au rencart total et éprouvent une légitime amertume de cette absence flagrante d'intérêt et de réponse des hépatologues qui se renvoient ces patients désemparés comme une patate chaude. Il n'existe même pas de cohortes des porteurs chroniques de la Delta, ce qui serait la moindre des choses.
A la conférence de consensus des coïnfections, réunissant des milliers d'hépatologues, une question posée par un militant du CHV (5) sur l'hépatite D a reçu la réponse : « Il n'y a pas de spécialistes de la Delta dans cette salle ! » Les hépatologues sont-ils devenus tellement spécialisés qu'ils ne traitent qu'une sorte d'hépatite ? Les malades ont besoin d'écoute, de soutien et surtout pas de dédain.
Marianne L'Hénaff
(2) Les viroïdes sont des agents pathogènes pour les plantes et sont constitués d'une information génétique sans protéine.
(3) Ire Conférence européenne de consensus de la coïnfection (VIH-hépatites), 1er et 2 mars 2005, Paris.
(4) AASLD 2004, C. Castelnau et al, abstract 1 174.
(5) CHV : Collectif hépatites virales, groupant huit associations militantes (hépatites et sida).