Hépatite C : stratégies pour les patients en échec thérapeutique

Les non-répondeurs et les rechuteurs à l'honneur

les nouvelles molécules

• La valopicitabine ou NM 283

La NM 283 (Idenix) est un nouvel analogue nucléosidique, qui inhibe la polymérase, une enzyme spécifique du virus de l'hépatite C (VHC). Cette molécule disposant d'une bonne biodisponibilité, elle est prise en une fois par jour (voie orale). La NM 283 a montré de jolis résultats dans les phases I-IIa des études (voir Jds n° 177) et poursuit sa route. Aucune résistance virale au médicament n'a été détectée à 6 mois dans ces études et la diminution moyenne de la virémie était de 3,6 log chez les naïfs.

Ce sont les résultats intermédiaires à trois mois d'une étude de phase IIb sur des patients non répondeurs à un premier traitement standard (Peg-Interféron+Ribavirine) qui ont été présentés à l'AASLD 2005 (1). Cet essai randomisé (2) n'incluait que des non-répondeurs et des répondeurs partiels, dont la charge virale VHC n'avait pas atteint de niveaux non détectables après trois mois de traitement ou n'avait pas assez baissé (baisse inférieure à 2 log).

L'étude prospective compare cinq options de traitement chez 173 patients, tous de génotype 1, avec une moyenne de charge virale VHC de 6,9 logs.

Les 5 bras de l'essai sont le NM 283 seul, 3 bras combinés NM 283 + Peg et un traitement standard (bithérapie pégylée) :

> Bras 1 - NM 283 en monothérapie à 8OO mg/j ;

> Bras 2 - NM 283 seul à 400 mg/j pendant 7 jours, puis addition de Peg 180 mcg/sem ;

> Bras 3 - NM 283 « en escalade de doses », de 400 à 800 mg/j pendant 7 jours puis une dose de 800 mg/j avec du Peg à 180 mcg/semaine ;

> Bras 4 - NM 283 seul à 800 mg/j pendant 7 jours puis combiné au Peg ;

> Bras 5 - Peg-Interféron 180 mcg/sem + Ribavirine 1 000 à 1 200 mg/j (PegIFN/RBV).

A trois mois, la baisse de la virémie des bras combinés NM 283+Peg était supérieure à celle du bras PegIFN/RBV et sans surprise, l'efficacité antivirale des bras combinés NM 283 + PegIFN était proportionnelle à la dose de NM 283. La baisse de la virémie était (en moyenne) de 0,75 log (bras 1) ; de 2,22 log (bras 2) ; de 2,51 log (bras 3) ; de 2,77 (bras 4) et de 1,92 dans le bras 5. Le nombre de patients ayant eu une baisse supérieure à 2 log de la CV à trois mois était supérieur dans les bras 3 et 4 (71 % et 63 %) par rapport au bras 5 standard (41 %).

La tolérance à la valopicitabine paraît très satisfaisante, avec des effets indésirables modérés de type nausées et/ou vomissements et un seul cas d'anémie dans un des bras combinés NM 283 + Peg.

Cet essai est en cours et durera 48 semaines.

La phase III des essais de la valopicitabine pour des patients non répondeurs à un premier traitement devrait commencer début 2006, avec une participation française.

Les antiprotéases VHC

Le VHC possède une enzyme, la protéase à sérine NS 3, qui est essentielle pour sa réplication car son ARN est traduit en un long polypeptide (une chaîne contenant toutes les protéines virales). Ce polypeptide doit être coupé par les enzymes pour séparer les différentes protéines. L'enzyme de protéase à sérine NS 3 coupe les protéines non structurales du virus, y compris l'enzyme de polymérase du VHC. Les inhibiteurs de protéase, en bloquant cette protéase, empêchent la réplication virale.

Deux inhibiteurs de protéase sont actuellement en cours d'étude et figurent parmi les médicaments les plus attendus des patients et des hépatologues.

• L'inhibiteur de protéase anti-NS 3 SCH 503034

Les résultats d'une étude de phase I avec l'anti-protéase SCH 503034 (laboratoires Schering-Plough) ont été présentés à l'AASLD.

L'étude, menée par le Pr Stefan Zeuzem (3), de l'université de Sarre à Hambourg (Allemagne) et ses collègues (entre autres des chercheurs français de Centre Cap à Montpellier et de Biotrial à Rennes), a porté sur 61 patients porteurs du génotype 1 et n'ayant pas répondu à un traitement antérieur à base d'Interféron pegylé.

Ces patients ont reçu par voie orale pendant 14 jours soit un placebo, soit le SCH 503034 à raison de 100 mg, 200 mg ou 400 mg deux fois par jour ou 400 mg trois fois par jour. La baisse moyenne de la charge virale était d'autant plus importante que la dose administrée était forte. Elle atteignait 2,06 log avec la dose de 400 mg trois fois par jour. La baisse des transaminases était corrélée à la dose et à la baisse de la charge virale. L'antiprotéase paraît bien tolérée à toutes les doses et le profil d'effets indésirables était similaire à celui obtenu avec le placebo.

Le Pr Zeuzem et ses collègues ont présenté également les résultats d'une étude de phase Ib évaluant l'association de la SCH 503034 et de l'Interféron pegylé alfa-2b (Viraferon®, Schering-Plough) chez des patients de génotype 1 ayant eu un échec thérapeutique avec la bithérapie pegylée de Schering-Plough.

L'étude a porté sur une cinquantaine de patients ayant reçu pendant deux semaines soit l'Interféron pegylé alfa-2b en monothérapie, soit l'association Interféron pegylé alfa-2b et l'antiprotéase à 200 ou 400 mg trois fois par jour. La combinaison a montré une efficacité supérieure. Quatre patients sur les dix ayant reçu la bithérapie à base d'antiprotéase à 400 mg ont eu une charge virale indétectable durant le traitement contre aucun patient sur les 22 ayant reçu la monothérapie d'Interféron. Les réductions moyennes maximales de charge virale étaient de 2,4 log pour la bithérapie à base de 200 mg d'antiprotéase, de 2,9 log pour la bithérapie à base de 400 mg d'antiprotéase, contre 1,1 log pour la monothérapie d'Interféron pegylé alfa-2b. Les effets indésirables montrent une augmentation de l'incidence des maux de tête dans le groupe combinaison.

Une étude de phase II est en cours auprès de 300 patients dans le monde pour évaluer la dose efficace et bien tolérée de SCH 503034 en association avec l'Interféron pegylé alfa-2b, avec ou sans Ribavirine pendant 24 ou 48 semaines chez des patients ayant une hépatite C de génotype 1, non répondeurs à une bithérapie pegylée antérieure.

• L'inhibiteur de protéase anti-NS 3 VX 950

Les résultats finaux de phase Ib de l'antiprotéase VX-950 développée par le laboratoire Vertex ont été présentés par le Pr Henk Reesink, de l'université d'Amsterdam (4).

Parmi les 60 patients inclus au total, 24 étaient en bonne santé (« volontaires sains ») et 36 étaient atteints d'une hépatite C de génotype 1. Les sujets en bonne santé ont reçu par voie orale pendant 5 jours soit un placebo soit le VX-950 à raison de 450 mg, 750 mg ou 1 250 mg toutes les huit heures. Les patients porteurs de l'hépatite C ont reçu pendant 14 jours soit un placebo soit le VX-950 à la dose de 450 mg ou 750 mg toutes les huit heures ou 1 250 mg toutes les 12 heures. La baisse de la charge virale était d'au moins 2 log. L'effet le plus important a été obtenu avec la dose de 750 mg toutes les huit heures, car la réduction médiane de la charge virale a été de 4,4 log à la fin des 14 jours de traitement. Le VX-950 a permis une normalisation des ALAT, avec une baisse médiane de 25 à 30 unités. Le VX-950 a été bien toléré. Les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés étaient des maux de tête et des diarrhées, d'intensité modérée, tout comme dans le groupe placebo. Une étude de phase Ib de 14 jours commence en Europe et évaluera l'association du VX-950 et de l'Interféron pegylé. Une autre étude de phase II de 28 jours évaluant cette bithérapie pourrait débuter en 2006.

• Un hybride de l'Interféron : l'Albuféron®

L'Albuféron® (Human Genome Sciences) est le résultat d'une sorte de greffe génétique. C'est une molécule d'Interféron alpha-2b fusionnée avec une molécule d'albumine humaine. Le polypeptide résultant combine dans une molécule les propriétés antivirales de l'Interféron avec la longue demi-vie de l'albumine, ce qui augmente la durée d'action du produit (demi-vie moyenne de 143 heures) et donc permet une administration tous les quinze jours voire mensuelle.

Une étude de phase II, en combinaison avec la Ribavirine chez des patients non répondeurs a été présentée (résultats intermédiaires à 6 mois). L'essai est randomisé, multicentrique, conduit aux Etats-Unis (5), et a recruté 71 patients. 46 de ces patients sont des non répondeurs à un traitement pégylé antérieur et 93 % (66/71) sont infectés par le génotype 1. Les patients sont randomisés en 3 bras de doses ou rythmes différents (900 mcg/2 sem ou 1 200 mcg/2 sem ou 1 200 mcg/4 sem) d'Albuféron® (par voie sous-cutanée). Tous les patients reçoivent la Ribavirine (posologie de 1 000 à 1 200 mg). Le traitement durera 48 semaines, plus 24 semaines de suivi. Le critère principal d'efficacité est la réponse virologique soutenue (virus indétectable 24 semaines après la fin de la thérapie). Les données intermédiaires à 6 mois montrent que 30 % des patients avaient une charge virale indétectable et que l'Albuféron® a été bien toléré. Les effets indésirables les plus fréquents étaient des migraines, des frissons, de la fatigue, des nausées, des douleurs articulaires et musculaires (effets très proches de ceux du PegIFN). Des doses d'Albuféron® plus élevées sont prévues pour deux autres bras supplémentaires (jusqu'à 1 800 mcg).

Les nouvelles stratégies

Ces nouvelles molécules prometteuses ne sont accessibles que dans certains essais, avec des critères d'inclusion bien précis et un nombre de places limité. Il n'existe pas pour le moment d'études pour les coïnfectés VIH-VHC, qui génèrent pourtant un très fort taux de non-répondeurs, répondeurs partiels ou rechuteurs et pour qui l'hépatite C représente une menace vitale à cause d'une fibrose plus rapide.

Comme ces nouveaux traitements ne seront pas disponibles avant 2 ou 3 ans environ et qu'il est admis dorénavant que des fortes doses de Peg-Interféron et de Ribavirine sont parfois nécessaires pour venir à bout de certains génotypes du virus de l'hépatite C, les cliniciens essayent différentes modalités et stratégies avec les traitements actuels, en augmentant les doses et/ou la durée des traitements car la cirrhose n'attend pas les nouveaux traitements pour s'exprimer.

Taper plus fort

• L'étude TARGET

Cette étude, conduite a Dallas par C. White et al (6) était un essai ouvert, non randomisé. Les résultats finaux portent sur 285 patients de génotype 1 ou 4, non répondeurs (201 patients) ou rechuteurs (84 patients) à une thérapie antérieure. Les doses de Peg-Interféron a2b (Viraféron®, Schering-Plough) étaient doublées. Ces doses de PegIFN de 3 mcg/kg/semaine + Ribavirine 13+/-2 mg/kg/j ont été prises pendant 48 semaines. Les résultats finaux à 72 semaines montrent 20 % de réponse virologique soutenue (RVS) sur les 285 patients. Le taux de RVS était de 30 % chez les rechuteurs et de 15 % chez les non répondeurs. Dans cette étude, les femmes « rechuteuses » obtiennent le meilleur taux de RVS (43 %), soit le double du taux de réponse des hommes rechuteurs (20 %).

• L'étude RENEW

Cette étude prospective randomisée (7) évaluait l'intérêt d'une double dose de Peg-Interféron a2b

(3 mcg/kg/semaine)+Ribavirine de 12 à 15 mg/kg par jour (soit de 800 mg à 1 400 mg selon le poids) comparée aux doses standard (1,5 mcg/kg/sem) chez des non-répondeurs (352 patients dans chaque bras).

A la fin du traitement, le taux de réponse virologique était comparable dans les deux groupes (24 % chacun), mais la RVS était significativement plus haute dans le bras de double dose (17 %) comparée au bras dose simple (12 %). Les arrêts de traitement en raison d'effets indésirables étaient comparables pour les deux groupes (13 % pour le bras double dose et 11 % pour les simples doses).

Taper plus fort et plus longtemps

• L'étude REPEAT

Cette étude prospective randomisée multicentrique (Europe, Amérique du Nord et Amérique Latine) évalue l'intérêt d'une dose d'induction par PegIFN a2a (Pegasys®, Roche) chez des non-répondeurs au PegIFNa2b+Ribavirine et d'une durée prolongée (48 ou 72 semaines) et porte sur 950 patients.

L'étude en cours comporte 4 bras, tous avec la Ribavirine (1 000 à 1 200 mg/jour) :

> bras 1 et 2 : une double dose d'induction (360 mcg/semaine soit 2 injections) pendant 12 semaines, puis la dose standard (180 mcg/sem) jusqu'à la semaine 48 ou jusqu'à 72 semaines ;

> bras 3 et 4 : la dose standard de PegIFN, 180 mcg par semaine, pendant 48 ou 72 semaines.

Ce sont des résultats préliminaires à la semaine 12 (S 12) qui ont été présentés à l'AASLD par P. Marcellin (8) (Hôpital Beaujon, Clichy). La réponse virologique à S 12 est définie par un ARN-VHC inférieur à 50 UI/L (PCR qualitative) ou par un ARN inférieur à 600 UI/L (PCR quantitative) ou par une diminution d'au moins deux log de la charge virale.

Dans les bras induction, la réponse virologique était de 62 % (291 patients/473) comparée à 45 % dans les bras standard (210 patients/469). Une proportion légèrement plus haute de patients recevant la double dose (5 %) comparée avec dose standard (3 %) de pegIFN-a-2a a cessé prématurément et complètement le traitement. La proportion de patients avec cirrhose ayant arrêté le traitement à cause des effets indésirables était assez semblable (3 % dans le groupe induction, 2 % dans le groupe standard). Des réductions de dose ou l'arrêt de pegIFN-a-2a en raison d'effets indésirables et/ou des retentissements hématologiques (anémies, neutropénies, baisse des plaquettes) était un peu supérieure dans le groupe induction. Seul un patient dans le groupe standard a cessé le traitement en raison d'une neutropénie. Cette analyse intérimaire démontre que le profil de sécurité ne semble pas être compromis pour les patients recevant une double dose d'induction, même pour les patients cirrhotiques. Globalement, la tolérance au traitement n'est pas deux fois plus mauvaise, comme il était possible de l'imaginer. C'est la bonne surprise de cette étude en cours, à vérifier sur la durée bien sûr…

Taper plus fort avec un joker

Pour augmenter les chances de réponse virologique, les doses de Ribavirine ne doivent pas être diminuées, et devraient mêmes être augmentées dans certains cas (génotypes 1 et 4, non-répondeurs, répondeurs partiels, rechuteurs, coïnfectés VIH-VHC). Augmenter les doses de Ribavirine signifie augmenter sa toxicité hématologique (anémie hémolytique) mais il est possible de compenser cette toxicité par l'utilisation de l'EPO (érythropoïétine), un facteur de croissance des globules rouges. L'EPO pourrait bien être un élément clé de la réussite du traitement de l'hépatite C mais il est relativement peu utilisé car il n'a pas l'AMM dans cette indication. Il reste encore des questions sans réponse sur le moment idéal d'utilisation de l'EPO. Doit-on attendre que l'anémie s'installe ou doit-on donner de l'EPO au début du traitement pour « contourner » l'anémie ?

Les études montrent qu'indirectement, en permettant de conserver des doses élevées de ribavirine et une qualité de vie acceptable, l'EPO permet souvent d'aller au bout du traitement, avec de meilleurs résultats à la clé.