Stress oxydatif et VIH

Les antioxydants qui dérouillent

L'organisme transforme la nourriture en énergie grâce aux mitochondries, de minuscules organites présents par centaines dans toutes les cellules (sauf les globules rouges). Ce sont des usines énergétiques qui fournissent 90 % de l'énergie nécessaire à la vie par la respiration cellulaire. Elles produisent cette énergie (ATP) en brûlant les glucides et les lipides au feu de l'oxygène. L'ATP (adénosine triphosphate) est une forme d'énergie transportable. Mais cette combustion est incomplète, et environ 5 % de l'énergie est dissipée sous forme de radicaux libres ou « déchets nucléaires ». Les radicaux libres (RL) font partie des espèces radicalaires de l'oxygène (ERO) toxiques pour l'intégrité des cellules car dotées de propriétés oxydantes agissant sur les substrats biologiques (lipides, protéines, ADN, glucose). L'oxydation agit comme la rouille sur une voiture. Les RL sont des molécules instables car comportant un électron célibataire. Ils percutent les cellules pour arracher un atome pour se stabiliser. Par exemple, un RL arrache un atome d'hydrogène à un acide gras. L'acide gras ainsi oxydé devient à son tour un radical libre et va illico dépouiller une molécule voisine d'un atome et ainsi de suite. Plus il y a de RL, plus ces réactions en chaîne sont néfastes pour l'organisme. Les molécules ne peuvent plus remplir leurs fonctions et, oxydées, elles encombrent le corps sous forme de déchets nocifs (ex : le mauvais cholestérol LDL, qui épaissit la paroi artérielle ou artériosclérose). Au niveau moléculaire, les ERO peuvent aussi activer différents facteurs ou gènes impliqués dans le développement de diverses pathologies.

Le stress oxydatif

Une partie de la production de RL et autres ERO est physiologique. Lorsqu'elle dépasse les limites de la défense antioxydante de l'organisme, il y a rupture d'équilibre conduisant au stress oxydant ou oxydatif (SO). Sa conséquence est l'apparition de dégâts souvent irréversibles pour la cellule. Les mitochondries subissent les assauts des RL externes (pollution, tabac, ozone, métaux lourds, polluants alimentaires (engrais, additifs), graisses saturées des aliments, excès de sucres, alcool, drogues, exposition prolongée au soleil) et des RL internes (déchets de la production d'énergie, de la détoxification des médicaments (inhibiteurs de la protéase) par le cytochrome P450 du foie et du stress émotionnel).

La production mitochondriale d'ERO augmente au cours du vieillissement, des maladies neurodégénératives (Alzheimer, Parkinson), de cancer, d'inflammation (inflammation chronique due au VIH), lors des allergies, du diabète, de l'athérosclérose. Les conséquences connues en sont l'inactivation des constituants du transport des électrons, l'inhibition du métabolisme énergétique, l'oxydation de l'ADN mitochondrial et la peroxydation des lipides membranaires. Les mitochondries ont leur propre ADN (l'ADN mt) qui se réplique plus souvent que l'ADN du noyau (10 à 20 fois plus, donc plus de risques de mutations). L'ADN mt n'est pas protégé comme l'ADN du noyau par des remparts contre les attaques des radicaux libres et ses mécanismes de réparations sont insuffisants. Les mitochondries s'usent avec l'âge et sous l'action des radicaux libres externes et internes, les « terroristes » des cellules, et les mutations de l'ADN mt s'accumulent. C'est d'ailleurs une des théories du vieillissement et de certaines maladies dégénératives (Alzheimer, cancers).

Les antioxydants (AO)

Pour se protéger de cet effet toxique de l'oxygène, l'organisme a développé des systèmes de défense qui permettent de réguler la production des ERO. Ces systèmes sont composés d'anti-oxydants (vitamines A, C et E), d'oligo-éléments (sélénium, zinc) et de protéines qui empêcheront le fer de déclencher une production d'ERO. Des enzymes protéolytiques dont le rôle consiste à dégrader les substrats oxydés complètent cette panoplie. En offrant un électron, les AO stabilisent les RL et les empêchent de détrousser les composants des cellules.

Chaque individu ne possède pas le même potentiel antioxydant en fonction de son mode de vie, de ses caractéristiques génétiques ou de son environnement. Les bonnes habitudes alimentaires jouent un rôle primordial dans le maintien de ce potentiel, mais l'alimentation actuelle n'est plus suffisamment saine et équilibrée et donc apporte de moins en moins d'AO naturels.

Le VIH utilise les AO pour sa réplication, affaiblissant les défenses naturelles. Les thérapies antivirales sont également consommatrices d'AO pour être détoxifiées.

Chaque personne a un ou des « points faibles » ou parties du corps plus vulnérables, le plus souvent par hérédité (ex. : un père ayant une faiblesse cardiaque ou un diabète peut transmettre une plus grande vulnérabilité cardiaque ou un terrain prédisposé au diabète). Le risque de développer une de ces maladies, bien avant l'âge requis (parfois à 30 ans), augmente avec la combinaison du stress oxydatif et du terrain légué. Les mitochondries les plus vulnérables sont celles du cerveau, du cœur et des muscles car ce sont des cellules « figées », hyperspécialisées, qui se divisent peu. Leurs mitochondries sont moins renouvelées et leur ADN mt fait beaucoup de mutations. Si les mitochondries sont altérées, c'est l'organe entier qui peut être altéré (l'altération des mitochondries du cœur peut donner une insuffisance cardiaque).

Les toxicités mito-chondriales des antiviraux

Les inhibiteurs nucléosidiques inhibent l'activité de la transcriptase inverse du VIH (responsable de la synthèse de l'ADN viral) mais inhibent aussi la synthèse de l'ADN mt (par inhibition de la polymérase gamma mitochondriale). Dans un premier temps, il y a un déficit de la production d'énergie, une augmentation des radicaux libres et une accumulation d'acide lactique (qui peut donner une acidose lactique à fortes doses). Dans un second temps, la mort cellulaire programmée ou apoptose (« suicide de la cellule ») peut se produire. Les dysfonctionnements mitochondriaux et leurs consé-

quences varient suivant les INTI et suivant le « terrain ». La toxicité mitochondriale de l'ancienne génération des INTI (AZT, Videx®, Zérit®) est bien connue. Les myopathies (maladies des muscles) et cardiomyopathies (maladies du muscle du cœur) peuvent être induites par l'AZT et Videx®. La stéatose du foie (infiltration du foie par de la graisse), les pancréatites et l'acidose lactique peuvent venir de la prise de Videx® et/ou Zérit®. Les lipoatrophies sont surtout dues au Zérit® et moins rapidement à l'AZT (Rétrovir®).

Une partie des effets indésirables des inhibiteurs de la protéase (lipodystrophie, troubles métaboliques) est aussi due à un surmenage des mitochondries. Il est donc possible à 35 ans d'avoir le cœur fatigué comme à 70 ans, un foie torpillé comme un alcoolique, un diabète, un gros ventre non mérité, des jambes et des fesses toutes maigres… Bref, cela ressemble à un vieillissement accéléré ou à une usure du corps ou de certaines parties du corps (le terrain…) par le VIH et par les antiviraux. L'infection à VIH entraîne une surabondance de RL, d'où un stress oxydatif (SO) aggravé. Le SO favorise la réplication du VIH et le virus, à son tour, épuise l'arsenal de défenses antioxydantes, d'où des carences de plus en plus graves en antioxydants. C'est le cercle vicieux infernal pour les mitochondries qui saturent et se ramollissent, aboutissant à un vieillissement accéléré du corps.

Le bilan de stress oxydatif

Les antioxydants sont les seules molécules pouvant piéger et neutraliser les RL. Le bilan de SO dose les vitamines E, A, C, le sélénium, le zinc, le glutathion, le MDA (malonodialdéhyde) qui est un marqueur spécifique du vieillissement des cellules et de la souffrance mitochondriale. Ce bilan de SO n'est faisable que dans quelques laboratoires, coûte cher et n'est pas remboursé. D'après des études faites aux Etats-Unis surtout, les séropositifs ne prenant pas encore de traitements sont tous carencés en vitamines E, A, B12, sélénium, glutathion et souvent en magnésium, en vitamine C et zinc. D'après une méta-analyse récente (1), les patients traités ont toujours des taux bas d'AO, à part la vitamine B12 qui remonte. Avant les trithérapies, certains médecins donnaient des AO pour retarder la progression de la maladie car ils inhibent un peu le VIH et augmentent les CD4. Beaucoup d'études de cette époque (2) montraient une action du sélénium, du glutathion et de la vitamine E. Ces études sont tombées en désuétude avec l'arrivée triomphale des trithérapies dans les pays nantis, mais elles reprennent en Afrique, où une étude a démontré qu'un cocktail de multivitamines pris par les femmes enceintes retardait la progression de la maladie (3), pour un coût de 15 dollars par personne et par an.

Des mitochondries fraîches et pimpantes

Il est possible de préserver le capital mitochondrial en modifiant les habitudes de vie, en diminuant la quantité de RL externes : manger mieux, plus de fruits, plus de légumes, de céréales complètes et de poissons gras et moins de viandes grasses, moins de sucres rapides, moins de fritures, bref, d'adopter le régime crétois ; arrêter le tabac ; éviter l'alcool et l'eau du robinet ; ne pas griller au soleil, grand pourvoyeur d'ERO. Il faut faire de l'exercice physique régulièrement car il a été démontré que le sport augmentait le nombre de mitochondries (par un mécanisme inconnu). Et il faut prendre des AO qui sont les seuls protecteurs connus des mitochondries. Bien sûr, cela ajoute quelques comprimés à la thérapie antirétrovirale, mais le fait de savoir qu'ils peuvent contrebalancer les effets indésirables des traitements est très motivant.

La vitamine C a une action antivirale directe et c'est un pilier de l'immunité. Elle agit en synergie avec la vitamine E et le carotène (vitamine A) pour prévenir l'oxydation des graisses. Elle intervient dans la conversion du cholestérol en acides biliaires (pour se débarrasser du cholestérol en excès). Elle piège les toxiques (résidus de médicaments, de polluants, métaux lourds). La vitamine E est le protecteur des corps gras et les empêche de rancir. Les vitamines E, C, A et le magnésium empêchent les RL de pénétrer dans les cellules. Le sélénium est un puissant AO et, par l'intermédiaire de l'enzyme glutathion peroxydase (GPx), il intervient dans la transformation des lipides peroxydés en molécules inertes inefficaces. Le glutathion est le détoxifiant principal des cellules. Il conjugue les toxiques et les élimine par la bile. A tous les stades de la séropositivité, le taux de glutathion est bas. La glutathion peroxydase répare les lipides membranaires oxydés. Pour produire cette enzyme, le corps a besoin de NAC (N-acétyl-cystéine) et de sélénium. Le coenzyme Q10 est une enzyme qui capture et fixe les RL. Il protégerait plus le cœur (il est donné aux Etats-Unis pour les cardiomyopathies, avec le sélénium et dans les insuffisances cardiaques). Le risque cardio-vasculaire augmentant avec les années de trithérapie et des triglycérides et cholestérol élevés, il peut être utile de prendre des AO pour ralentir l'athérosclérose.

Doses utiles d'AO

> Les AO remboursés (sur ordonnance) ne sont plus très nombreux. En mars 2006, une bonne partie de ces antioxydants a été retirée de la liste des médicaments remboursables. Vitamine E : Toco 500 ou générique (1 gel/j). Magnésium : MagnéB6 (2 cp./j ou 1 amp./2j) ou Mag2. Zinc : Rubozinc, 2 gel/j.

> Les AO non remboursés : vitamine C : 500 mg/j (1 g en cas de tabagisme). Béta-carotène (précurseur de la vitamine A) : Difrarel (2 cps/j). Il ne faut pas prendre de vitamine A, dont la surdose est toxique, mais son précurseur, sans danger. Sélénium : les Granions (1 amp./2 jours, puis au bout de 2 mois, 1 amp./sem). N Acétyl-cystéine : Fluimucil (2 sachets/j) ou Tixair (2 cps/j, puis au bout de 2 mois, 1 sachet/j). Co-enzyme Q10 : 30 à 60 mg/j, en magasin bio, parapharmacie ou sur Internet. En cas de problèmes cardiaques (dus aux antiviraux et au terrain), le médecin peut faire une demande d'ATU nominative de Co Q10.

Il existe des « coopératives » d'AO aux Etats-Unis, dirigées par et pour des séropositifs, le Boston Buyers Club, et le New York Buyers Club (4). Les AO sont moins chers qu'en France et de bonne qualité. On y trouve des cocktails multivitaminés (sans fer) pratiques et d'un coût abordable.