Le traitement de l'hépatite virale chronique C

Le traitement actuel des personnes contaminées par le virus de l'hépatite C (VHC) est fondé sur l'association interféron pégylé (a 2a ou a 2b) et ribavirine.

L'association IFN peg/ribavirine ayant confirmé sa supériorité sur l'association IFN standard/ribavirine, les études ultérieures ont eu pour but d'optimiser les résultats thérapeutiques obtenus avec ces deux molécules.

Ces études ont permis d'obtenir des réponses virologiques prolongées (RVP) semblables avec une posologie moindre de ribavirine et/ou avec une durée de traitement plus courte. Une étude randomisée (Hadziyannis et al.) a montré que pour les génotypes 2 et 3, un traitement de 24 semaines par IFN peg a 2a à 180 µg/S et une posologie fixe de ribavirine de 800 mg/j étaient équivalents à un traitement de 48 semaines par IFN peg a 2a 180 µg/s et une posologie de I000-I200 mg/j de ribavirine selon le poids. Toujours pour les génotypes 2 et 3, Zeuzem et al. ont obtenu des résultats semblables pour l'association IFN peg a 2b à 1,5 µg/kg/s et ribavirine à une posologie de 800 à 1 400 mg/j en fonction du poids. Dans une étude ouverte avec comparaison à un groupe historique (4), Hadziyannis a aussi montré que pour les malades avec génotype 1, une diminution de la durée de traitement de 48 semaines à 24 semaines ou une diminution de la posologie de ribavirine diminuait le pourcentage de RVP (3).

Le traitement en 2006

Les modalités du traitement du VHC sont différentes selon les génotypes :

> Génotypes 2 et 3 : 24 semaines de traitement ; IFN peg a 2a à 180 µg/s ou IFN peg a 2b à 1,5 µg/kg/s et ribavirine à 800 mg/j ;

> Génotype 1 : 48 semaines de traitement ; IFN peg a 2a à 180 µg/S ou IFN peg a 2b à 1,5 µg/kg/s et ribavirine à 800 à 1 200 mg/j selon le poids ;

> Autres génotypes, dont le 4, en l'absence de données suffisantes, un traitement analogue à celui proposé pour le 1 est conseillé ;

> Les analyses des données des grandes études internationales ont mis en évidence l'intérêt prédictif de l'analyse virologique à la semaine 12 (S12). Si à S12, la quantification de l'ARN du VHC circulant (charge virale) n'est pas inférieure de plus de 2 log à celle d'avant traitement ou négative ce qui est mieux, les chances d'obtenir une RVP sont très faibles, variant de 0 à 3 % selon les études (6).

La durée de traitement nécessaire pour obtenir une RVP est différente selon la souche et, pour le génotype 1, selon le niveau de multiplication virale. Il est possible de savoir dès la fin du 3e mois de traitement et même à 1 mois, si le traitement a des chances de réussite maximales ou si au contraire, il vaudra mieux l'interrompre, ces chances étant alors très faibles. Plus la charge virale se négative précocement, plus les chances de réussite sont fortes.

Génotypes 2 et 3

Les études disponibles permettent de considérer que le VHC de génotype 2 ou 3 est souvent curable, plus de 90 % des malades ont une réponse virologique pendant le traitement, même s'il existe, après l'arrêt, un risque de rechute. Il y a moins de 2 % de sujets non répondeurs (7). Le problème est d'optimiser le traitement en le prescrivant le plus court possible sans augmenter le risque de rechutes

Zeuzem, dans l'étude de 24 semaines par IFN peg a 2b/ ribavirine, a mis en évidence une RVP inférieure chez les génotypes 3. En cas de charge virale supérieure à 600 000 Ul/ml avant le début du traitement, le pourcentage de rechute était plus élevé, de 23 %. La même étude a mis en évidence que l'obtention d'une réponse virologique précoce à la 4e semaine était prédictive d'une RVP plus élevée de 94 % pour les génotypes 2 et de 85 % pour les génotypes 3 (4). Une analyse d'Alberti (8) des études (3, 4) a conduit à proposer de séparer les résultats concernant les génotypes 2 et les génotypes 3, mais également à conseiller une dose de ribavirine de 800 mg fixe, en association avec l'IFN peg a 2a pour traiter les génotypes 2 et 3. Si l'IFN peg a 2b à 1,5 µg/kg est utilisé, la ribavirine doit être adaptée au poids (800 à 1 400 mg/j). Un traitement plus court que les 24 semaines en cas de réponse virologique très précoce, en particulier chez les génotypes 2, pourrait permettre d‘obtenir un pourcentage de RVP équivalent à celui obtenu après 24 semaines.

Diminuer la durée

Concernant la possibilité de diminuer la durée du traitement en dessous de 24 semaines chez les sujets ayant négativé l‘ARN du virus C à la 4e semaine, plusieurs études ont été effectuées en utilisant l'IFN peg a 2b et la ribavirine (11, 12) ou l'IFN peg a 2a et ribavirine (13). La question est de savoir si un traitement de moins de 24 se-maines majore ou non le risque de rechute, l'existence d'une réponse virologique étant le plus souvent acquise, sous réserve de la sensibilité de la technique virologique utilisée.

L'étude de Mangia (11) a utilisé l'IFN peg a 2b à 1 µg/kg associé à la ribavirine 1 000 à 1 200 mg/j. Une randomisation a été faite au début du traitement entre 24 semaines de traitement ou un traitement de durée variable selon la négativation ou non de l'ARN à S4. En cas d'ARN négatif à S4, un traitement de 12 semaines était prescrit, contre 24 semaines si l‘ARN restait positif à S4. Tous les malades du groupe de durée thérapeutique variable ayant un ARN négatif à S4 (technique Amplicor Roche Diagnostics), soit 133 malades sur 213, n'ont été traités que 12 semaines.

La charge virale indicatrice

Chez les malades ayant une charge virale indétectable à la 4e semaine et traités 12 semaines, une réponse virologique en fin de traitement était observée dans 95 % des cas avec une RVP de 85 %, soit 10 % de rechute. En cas de rechute, un retraitement de 12 semaines a été proposé, accepté 10 fois sur 13 avec 9 réponses sur 10.

Dans le groupe traité 24 semaines, les malades ayant un ARN négatif à S4 (45 sur 70) avaient une réponse virologique en fin de traitement dans 93 % des cas et une RVP de 91 %, soit 2 % de rechute, la différence par rapport au groupe traité 12 semaines n'étant pas significative.

Les génotypes 2 traités 12 semaines avaient une réponse virologique en fin de traitement dans 96 % et une RVP de 87 %. Les génotypes 3 traités 12 semaines avaient une réponse virologique en fin de traitement dans 90 % et une RVP de 77 %.

L'étude de Dalgard (12) a utilisé l'IFN peg a 2b à 1,5 µg/kg et la ribavirine à une posologie de 800 à 1 400 mg par jour. Une négativité de l'ARN à la 4e semaine (technique Roche Amplicor, 50 UI/ml) a été observée chez 95 malades sur 122, soit 78 %. La majorité (77 %) avait peu ou pas de fibrose. En cas d'ARN négatif à S4, le traitement a été poursuivi jusqu'à un total de 14 semaines.

Chez les malades avec un ARN négatif à S4, une RVP a été obtenue dans 90 % des cas (85/95), soit 10 % de rechute. Les rechutes après 14 semaines de traitement étaient significativement plus fréquentes en cas de fibrose sévère ou de cirrhose (29 % vs 5 %). Chez les génotypes 3 avec ARN négatif à S4, la RVP était plus fréquente en cas de charge virale pré-thérapeutique basse (< 600 000 Ul/ml) qu'élevée (> 600 000 UI/ml) : 98 % vs 79 %. Chez les personnes gardant un ARN positif à la 4e semaine (génotype 3 dans 25 cas sur 27), le traitement a été poursuivi pendant 24 semaines avec 56 % de RVP. Les facteurs prédictifs de réponse étaient l'âge, l'absence de fibrose F3-F4, l'observance thérapeutique (posologie + de 80 % pour l'IFN peg et la ribavirine et temps de traitement de plus de 80 %), une charge virale prétraitement inférieure à 600 000 UI/mL et un ARN négatif à S4.

Les malades du groupe randomisé, génotypes 2 et 3 confondus, n'ayant pas négativé leur ARN du virus C à la 4e semaine, avaient une réponse en fin de traitement (à 24 s de tt) dans 68 % des cas et une RVP dans 64 % des cas, soit 4 % de rechute.

Les génotypes 2 du groupe randomisé sans négativation de l‘ARN du virus C à la 4e semaine avaient une réponse en fin de traitement (à 24 s de tt) dans 73 % des cas et une RVP dans 72 % des cas. Donc le génotype 2 répond mieux que le 3.

Ce qu'il faut retenir

Les analyses des résultats des études en séparant les données obtenues pour les génotypes 2 et les génotypes 3 montrent que :

> chez les génotypes 2, quand il existe une négativation de l‘ARN à la 4e semaine, un traitement de durée inférieure à 24 semaines peut être envisagé et les études actuelles permettent de proposer 16 semaines sans majoration du risque de rechutes ;

> chez les génotypes 3, charge virale pré-thérapeutique inférieur à 800 000 Ul/mL et à fibrose inférieure à F3 F4, un traitement de 16 semaines peut être prescrit ;

> chez les sujets de génotype 3, à charge virale pré- thérapeutique supérieure à 300 000 Ul/mL et/ou à fibrose F3 F4, un traitement de 24 semaines, voire davantage, est à proposer ; en cas de positivité de l‘ARN à la 4e semaine, un traitement prolongé au-delà de 24 semaines est à envisager, la durée tenant aussi compte de l'ARN à S24, de la qualité de l'observance, et de la sévérité de la fibrose.

Des études sont en cours pour savoir si une posologie fixe de ribavirine à 800 mg/j ou d'IFN peg a 2b à 1 µg/kg est suffisante en cas de traitement de 16 semaines ou moins, ou pour confirmer l'attitude à avoir chez les génotypes 3 à forte charge virale (14).

Des tests ultra-sensibles

Même si une des études (13) a utilisé un test virologique avec un seuil de détection de faible sensibilité, il est important d'utiliser des tests avec un seuil très bas, évitant ainsi de parler de façon erronée de rechutes. En effet, la réponse virologique considérée comme obtenue peut ne pas l'être si le seuil de détection est plus bas : dans une série de 292 malades avec ARN considéré comme négatif en fin de traitement (Cobas Amplicor Roche seuil 50-100 Ul/ml), 26 (12,5 %) étaient en fait positifs par la technique TMA avec un seuil à 5-10 UI/mL.

L'observance

Si l'on connaît l'importance de l'observance tout au long du traitement, ces données récentes concernant les résultats thérapeutiques obtenus chez les personnes malades contaminées par les génotypes 2 ou les génotypes 3 nous conduisent à souligner cette importance de l'observance thérapeutique pendant les 12 premières semaines de traitement et plus encore pendant les 4 premières. Elles rendent d'autant plus important le travail préparatoire à faire avant d'initier le traitement, tant vis-à-vis de la personne malade que de sa famille pour permettre la gestion des effets indésirables, favoriser une observance optimale et l'obtention d'une réponse virologique précoce, gage de RVP (5). De plus, un constat à un mois d'une presque disparition du virus ne peut qu'encourager le patient à renforcer son observance, car il est souvent assuré d'en finir avec le virus.

Le génotype 1

Dans l'étude de Ferenci (6), les génotypes 1 ayant une négativation de l‘ARN du VHC à S4, traités 48 semaines par peg interféron alfa-2a 180 µg/s et ribavirine 1000-1200 mg/j, avaient 89 % de RVP. En cas d'ARN positif à S4 (seuil de 600 UI/ml), les chances de RVP des génotypes 1 étaient de 42 %. Une durée thérapeutique plus courte ou une posologie moindre sont-elles possibles en cas de négativation de l'ARN du VHC à S4 et dans le cas contraire, une durée prolongée au-delà de 48 semaines serait-elle envisageable ?

Une étude de Zeuzem et al. (16) a porté sur 235 malades de génotype 1 ayant une faible charge virale de départ (< 600 000 UI/ml) pour évaluer les résultats d'un traitement de 24 semaines par IFN peg   2b 1,5 µg/kg/s et ribavirine 800-1 400 mg/j selon le poids. La réponse en fin de traitement était de 80 % et la RVP a été de 50 %. 97 patients (41 %) avaient des charges virales indétectables à S4 et S24.

La commission européenne, venant de modifier l'autorisation de mise sur le marché, a donné un avis positif sur le traitement de 24 semaines par peg interféron alpha 2b 1,5 µg/kg/s et ribavirine 800-1 400 mg/j selon le poids pour les génotypes 1 avec faible charge virale de départ (< 600 000 UI/ml).

Les données virologiques obtenues à S4 ont aussi montré la fréquence des rechutes après 48 semaines de traitement chez les génotypes 1 et une absence de négativation de l'ARN à la 4e semaine (6, 16), les pourcentages globaux variant de 30 % à 34 %. L'intérêt de poursuivre dans ce cas le traitement au-delà de 48 semaines pendant 72 semaines pour diminuer la fréquence des rechutes a été testé dans deux études randomisées publiées sous forme de résumés (18, 19). Elles ont montré une tolérance semblable du traitement de 72 semaines par rapport à 48 semaines.

Les outils du suivi

Après avoir utilisé I'ARN qualitatif à S24 (non-réponse virologique en cas de positivité), puis I'ARN quantitatif à S12 (non-réponse quasi constante en cas de chute de la charge virale de moins de 100 fois la valeur pré thérapeutique), il est maintenant possible d'associer l'ARN qualitatif à S4 (avec une technique de seuil de détection très bas) :

> avant traitement, il est utile de mesurer la charge virale pour le génotype 1 et aussi le génotype 3. La détermination de la charge virale n'a pas actuellement de conséquences pratiques sur le traitement pour le génotype 2 ni pour les génotypes 4, 5 et 6. Les génotypes 4, 5 et 6 sont à traiter 48 semaines par peg interféron et ribavirine 800-1 400 mg/j selon le poids, en l'absence de données supplémentaires ;

> en cas de génotype 2, un ARN qualitatif négatif à S4 conduit à proposer un traitement de 16 semaines, dans le cas contraire de 24 semaines (la poursuite du traitement pouvant se faire avec une posologie de ribavirine à 800 mg/j) ;

> en cas de génotype 3, l'importance de la fibrose et l'existence d'un ARN pré-thérapeutique supérieur ou inférieur à 800 000 UI/ml influent sur les choix thérapeutiques ;

> si I'ARN qualitatif est négatif à S4, 16 semaines de traitement sont suffisantes en l'absence de fibrose F3 F4 et/ou d'un ARN > 800 000 UI/mL ;

> dans le cas contraire, 24 semaines de traitement sont nécessaires et peut-être davantage (études complémentaires en cours).

Génotype 1 avec ARN pré-thérapeutique < 800 000 Ul/ml

> Si la recherche de I'ARN qualitatif est négative à S4, 24 semaines de traitement sont suffisantes.

> Si la recherche de l'ARN qualitatif est positive à S4, la réponse virologique à S12 guide la suite du traitement.

> Si la chute de la virémie est de plus de 100 fois la valeur initiale (2 log), le traitement est à poursuivre au moins 48 semaines (études complémentaires en cours).

> Si la chute de la virémie est de moins de 100 fois la valeur initiale, l'obtention d'une RVP est pratiquement exclue (éventuellement à confirmer par une positivité de I'ARN à S24) et se pose la question de l'arrêt du traitement ou d'un traitement à visée suspensive.

Génotype 1 avec ARN pré-thérapeutique > 800 000 UI/ml

> Si la recherche de I'ARN qualitatif est négative à S4, 48 semaines de traitement sont suffisantes.

> Si la recherche de I'ARN qualitatif est positive à S4, la réponse virologique à S12 guide la suite du traitement.

> Si la chute de la virémie est de plus de 100 fois la valeur initiale, le traitement est à poursuivre au moins 48 semaines, les arguments en faveur de 72 plutôt que 48 semaines étant importants (études complémentaires en cours).

> Si la chute de la virémie est de moins de 100 fois la valeur initiale, l'obtention d'une RVP est pratiquement exclue (à confirmer par une positivité de l'ARN à S24) et se pose la question de l'arrêt du traitement ou d'un traitement à visée suspensive.

> En cas de génotypes 4, 5 et 6, traitement de 48 se-maines dans l'attente de données supplémentaires.

Chaque malade est unique

Toutes ces études démontrent l'importance de considérer chaque malade comme un cas particulier et de prendre en compte le génotype et les tests de charge virale avant traitement et à la 4e semaine avec des seuils les plus sensibles possible. La durée de traitement doit être instituée ou adaptée en fonction de ces facteurs.

L'observance lors des trois 1er mois est primordiale afin de respecter la règle des 3 fois 80 % (80 % au moins de l'IFN, de la ribavirine et du temps de prescription). Le dosage de la ribavirine ajusté au poids est aussi à prendre en compte et de nombreux hépatologues font actuellement, à ce propos, des dosages plasmatiques de ribavirine afin d'ajuster cette dernière. Le patient doit bénéficier de séances d'éducation thérapeutique afin de renforcer sa compliance. Les effets indésirables étant souvent la cause des problèmes d'observance, ils doivent être recherchés, entendus et gérés efficacement par une prise en charge médicale et psychologique si besoin. La problématique de la durée de traitement des non-répondeurs sera abordée dans un autre article.