Les autres techniques de la greffe hépatique

Le foie en partage

Les transplantations de foies issus de donneurs vivants (THDV) se sont développées ces dix dernières années, en particulier du fait de la rareté des greffons et d'une disponibilité plus rapide. Les expériences concernaient initialement l'enfant, puis l'adulte à partir de 1994. En France, le total de THDV réalisées de 1992 à octobre 2004 est de 302, avec ces 5 dernières années une moyenne annuelle entre 40 et 50. Globalement en Europe, le pourcentage par rapport au total des transplantations hépatiques issues de donneurs décédés (THDC) ne dépasse pas 2,9 % (5 % en France en 2003) et seul un centre sur deux est concerné (en France (12/24 centres).

La THDV présente clairement un avantage par la disponibilité plus rapide du greffon en cas d'urgence. Hors urgences, elle permet une diminution des délais d'attente de la transplantation, évitant une part des 7 % de décès sur liste d'attente. Elle permet une meilleure évaluation du donneur, une meilleure préparation du receveur et tous les avantages d'une intervention programmée, avec la diminution de l'ischémie froide.

Cadre légal

La loi bioéthique de 1994 définissait le cercle des donneurs aux père, mère, frère, soeur, enfant et conjoint dans le cadre de l'urgence. La loi du 6 août 2004 relative à la bioéthique élargit le cercle des donneurs. Maintenant peuvent être autorisés à se prêter à un prélèvement d'organe dans un intérêt thérapeutique direct d'un receveur, son conjoint, ses frères ou sœurs, ses fils ou filles, ses grands-parents, ses oncles ou tantes, ses cousins germains et cousines germaines ainsi que le conjoint de son père ou de sa mère. Le donneur peut également être toute personne apportant la preuve d'une vie commune d'au moins deux ans avec le receveur et bien sûr, le donneur doit être « compatible » au niveau génétique.

Le donneur doit être majeur et il doit être préalablement informé par un comité d'experts des risques qu'il encourt et des conséquences éventuelles du prélèvement. Il doit exprimer son consentement devant le président du tribunal de grande instance ou un magistrat désigné par lui, qui s'assure au préalable que le consentement est libre et éclairé et que le don est conforme aux conditions prévues par la loi. Le consentement est révocable sans forme et à tout moment. Le comité d'expert peut refuser le don sans avoir à donner d'explication, ce qui n'est pas très démocratique. Par donneur vivant, il faut entendre donneur vivant familial puisque la loi actuelle n'autorise pas de prélèvement en dehors du cadre familial et conjugal.

Le volume prélevé

Le volume du foie à prélever doit être pris en considération pour éviter les complications de l'insuffisance hépatique chez le donneur et le dysfonctionnement du greffon chez le receveur. Ainsi, si la greffe du lobe ou du foie gauche est suffisante chez l'enfant, la survie du greffon est très inférieure à celle du foie total et du foie droit chez l'adulte. Même si la mortalité et les complications sont supérieures, la greffe du lobe droit du foie est donc à privilégier chez l'adulte.

Pour le donneur :

> le risque vital se situe dans les séries autour de 0,27 % en Europe et de 0,46 % en cas de transplantation de foie droit ;

> la morbidité sévère postopératoire (hémorragie, écoulement biliaire, pleurésie, pneumonie, infection, embolie pulmonaire, etc.) est en moyenne de 27 %. Elle est positivement corrélée à l'importance de l'hépatectomie : on observe ainsi 25 % de complications après hépatectomie droite contre 10 % après hépatectomie gauche ou lobectomie gauche.

Pour le receveur, les complications péri-opératoires sont plus fréquentes qu'avec un foie total, même si la mortalité n'est pas différente.

Contre-indications

Les contre-indications, en dehors de celles prévues dans le cadre légal et celles dues au receveur, sont liées, pour le donneur, à plusieurs raisons, à l'âge, au volume du greffon (qui ne doit pas être inférieur à 0,8 % du poids du receveur, ni supérieur à 70 % du volume du foie total), à la qualité du foie (pas de fibrose, ni de stéatose supérieure à 30 %), aux infections virales, aux co-morbidités générales (anomalies de la coagulation, obésité), aux troubles psychiatriques sévères. Certaines anomalies anatomiques, notamment vasculaires, du receveur (thrombose portale, etc.) représentent aussi des contre-indications.

Consentement

Le consentement du donneur doit, après le passage devant le comité d'experts prévu par la loi du 2 août 2004, s'imposer naturellement à l'équipe médicale comme sincère, éclairé et sans contrainte, indépendamment de sa spontanéité ou de son caractère mûrement réfléchi.

Le donneur est l'acteur central de la THDV. L'élargissement du cercle des donneurs accroît le nombre de donneurs potentiels. Davantage de personnes sont donc susceptibles d'être engagées dans le processus de candidature au don, aux conséquences tant médicales que psychologiques. L'accompagnement psychologique constitue donc une des clés essentielles de la réussite de l'opération pour le donneur. La compréhension du candidat donneur et l'information sur les risques qu'il encourt (mortalité et morbidité liées à l'intervention ainsi que les complications possibles à plus long terme, risque de mortalité et de morbidité pour le receveur, clarté du consentement ou du refus exprimé et ce, tout au long du processus, en reconnaissant à chaque instant le choix de revenir sur la décision initiale, l'appréhension du risque par le candidat donneur, l'anticipation des conséquences psychologiques liées au don de soi et aux modifications de la relation avec le receveur ainsi que son entourage) sont vérifiées. La générosité du donneur est susceptible de lui conférer pour un temps une reconnaissance/valorisation participant à son consentement. Le retour à la vie quotidienne peut engendrer des difficultés psychologiques qui impliquent un suivi post-don. Les bilans psychologiques et médicaux doivent donc être articulés en fonction des circonstances de « super urgence », mais aussi des profils psychologiques des candidats donneurs.

Le consentement éclairé, volontaire et authentique reste difficile puisque l'appréciation du devenir à long terme du donneur est imprécise, que les décisions sont souvent prises dans un climat d'urgence ou d'extrême urgence et que les pressions internes, psychologiques, et externes, socio-familiales, sont difficiles à contrôler.

Autres stratégies

Trois techniques ont été développées pour augmenter le nombre de greffons disponibles en dehors du donneur vivant dans une situation de pénurie de greffons cadavériques : la bipartition du foie (split), la transplantation séquentielle (foie Domino) et le prélèvement sur donneur à coeur arrêté. La réutilisation d'un greffon récemment implanté chez un patient en mort cérébrale péri-opératoire au profit d'un autre receveur est une éventualité rare et une décision qui ne peut être prise en urgence que par l'équipe de greffe. Cette évolution permanente et nécessaire des critères d'éligibilité au don d'organes nécessite des moyens, mais aussi une information, une formation et une sensibilisation permanente des équipes soignantes non seulement dans les hôpitaux où se pratiquent les transplantations mais aussi dans toutes les structures de soin à même de participer à la mission de service public qu'est le prélèvement.

LE FOIE DOMINO

La transplantation de type Domino s'est développée parallèlement à la transplantation hépatique pour neuropathie amyloïde héréditaire (NAH). La neuropathie amyloïde héréditaire, décrite en France et au Portugal, est une catastrophe neurologique, aboutissant au décès dans 100 % des cas. C'est grâce aux progrès de caractérisation des protéines que plusieurs stratégies ont été développées. Dans ce cas précis, c'est l'identification de la transtirétine mutée TTRmet30, fabriquée par le foie, qui aboutit à la première transplantation hépatique en 1990. La transplantation hépatique est indiquée chez les patients ayant une NAH pour arrêter l'évolution de leur maladie. Ces malades vont recevoir un foie sain et donc seront guéris de cette maladie. Les patients ayant une NAH ont un foie histologiquement normal et une fonction hépatique normale. L'utilisation pour la greffe du foie retiré à ces malades est possible, car il est anatomiquement normal et ne provoque pas de dépôts amyloïdes chez le receveur avec un recul moyen de 21 mois, la maladie apparaissant après plus de 10 ans. Les séries sont limitées (1,7 % des greffes en France).

Initialement, la transplantation Domino était réservée aux patients avec une indication limite : plus de trois nodules de carcinome hépatocellulaire (CHC), âge supérieur à 65 ans, le fait d'être séropositif au VIH (coïnfection) ou une trop longue attente sur la liste. Trente-huit patients (33 hommes, 5 femmes, d'âge moyen 55 ± 12 ans) ont reçu un greffon Domino entre 1997 et 2002. Les décompensations de cirrhose peuvent être très rapides chez les coïnfectés VIH/VHC et cette solution permet d'avoir un greffon, si le patient l'accepte, alors que ses chances d'être en bonne place sur la liste pour recevoir un foie normal ne sont pas des plus favorables.

BIPARTITION DU FOIE (SPLIT)

En raison du nombre réduit de foies, il est parfois nécessaire de scinder un foie en deux parties après l'avoir prélevé chez une personne en mort encéphalique. Cette bipartition des greffons hépatiques connaît un essor de plus en plus important et consiste à partager un greffon hépatique en deux greffons partiels qui correspondent chacun à la partie gauche du foie (environ 1/3) et à la partie droite du foie. Le point crucial est la sélection de l'organe disponible selon des critères acceptés par les principales équipes rompues à cette technique. Une confiance totale entre l'équipe préleveuse et les équipes receveuses est indispensable. Les résultats en termes de survie sont comparables, dans les centres les plus expérimentés, entre les patients recevant un hémi foie droit et ceux recevant un foie total. Les résultats chez les receveurs de l'hémi foie gauche ne sont de bonne qualité que pour l'enfant. Ils sont moins bons chez l'adulte (non-fonctionnement, problèmes biliaires et vasculaires). L'idéal est donc de répartir entre un adulte et un enfant. Si deux adultes sont receveurs, celui qui reçoit le greffon gauche (risque accru de complications et volume hépatique réduit) doit être sélectionné particulièrement en fonction du poids. Selon les experts, la bipartition pourrait augmenter de 10 % le nombre des greffons. Les enfants de moins de seize ans sont prioritaires à l'échelon national pour les greffons prélevés chez les donneurs de moins de seize ans et pour les greffons prélevés chez les donneurs de moins de trente ans à condition que le greffon soit partagé.

DONNEURS MARGINAUX

Le terme de donneur marginal recouvre en fait plusieurs possibilités, l'utilisation de greffons prélevés chez des donneurs âgés de 60 ans ou plus, et l'utilisation de greffons prélevés chez des donneurs avec une hépatite virale C (VHC) ou ayant été en contact avec le virus de l'hépatite B. Aux Etats-Unis, il a été montré que la transplantation de greffons VHC+ chez des receveurs VHC+ s'accompagnait de résultats en terme de survie à cinq ans similaires à ceux observés après transplantation d'un organe non infecté par le virus C. On sait aujourd'hui que leurs organes peuvent sauver de nombreuses vies. L'utilisation de foies marginaux n'est pas utilisée en routine, mais peut rendre des services chez des receveurs en danger immédiat. En France, l'Agence de la biomédecine (anciennement Etablissement français des greffes), se référant aux conclusions du Comité d'éthique, l'autorise de façon exceptionnelle, ce dernier ayant conclut que : « La connaissance ou la suspicion d'une maladie transmissible peut conduire à ne pas écarter l'organe de la greffe si des circonstances particulières concernant le donneur le nécessitent ».

La littérature montre, sur plus de 100 malades que le greffon VHC+ donne des résultats comparables au greffon VHC- chez des receveurs VHC+.

RETRANSPLANTATION HEPATIQUE

L'activité de retransplantation hépatique est de l'ordre de 10 % dans la majorité des séries. Globalement, le taux de survie tant chez l'enfant que chez l'adulte est inférieur de 20 % à celui observé après transplantation primaire (42 % versus 63 % à 5 ans, 35 % versus 55 % à 10 ans), un peu meilleur pour les retransplantations réalisées dans les 8 jours. Les causes en sont multiples. Le non-fonctionnement primaire du greffon ou la thrombose de l'artère hépatique entraînent une retransplantation précoce avant 8 jours, réalisée en super urgence. La retransplantation en urgence est définie par les nécroses ischémiques, la défaillance fonctionnelle rapide du greffon ou la décompensation aiguë de certaines maladies métaboliques.

Les retransplantations tardives, dites aussi électives, regroupent celles qui ne sont ni urgentes, ni super urgentes. Le rejet chronique comme cause de retransplantation élective tend à diminuer depuis plusieurs années. Les causes importantes de décès post-retransplantation sont essentiellement le sepsis et la défaillance cardio-vasculaire. Les principales indications de la retransplantation vont donc venir de la récidive de la maladie initiale.

Greffes multi-organes

Elles représentent 5 % des THDC, essentiellement greffes foie-rein et font l'objet d'une priorité régionale attribuée aux greffes multiples. L'indication de greffe foie-rein est incontestable dans une affection comme l'hyperoxalurie primitive de type I (HPI), qui est une maladie autosomique récessive rarissime liée à un déficit en une enzyme hépatique. Elle provoque une accumulation de cristaux d'oxalate de calcium dans l'ensemble de l'organisme et plus particulièrement dans l'os. Ce dépôt osseux favorise les fractures pathologiques. L'hémodialyse la transplantation rénale et enfin la transplantation combinée foie-rein ont modifié l'évolutivité de cette maladie métabolique auparavant toujours mortelle. Seule la transplantation précoce foie-rein est susceptible de guérir ces enfants et de modifier le cours de la maladie osseuse. L'éventuel retard diagnostique, le recours précoce ou non à l'hémodialyse et à la transplantation, le rejet de l'un voire des deux organes greffés toujours possible fait de chaque cas un cas particulier.

Le critère de l'âge

En 1983, un âge supérieur à 50 ans excluait un receveur éventuel de la TH. En 1993, la notion d'âge physiologique l'emportant sur l'âge chronologique a ouvert une nouvelle ère pour la TH de sujets de plus de 60 ans. Cette évolution se confirme en 2005. On assiste en effet à un vieillissement croissant des donneurs et des receveurs. Un tiers des donneurs en 2003 et 4 % des patients greffés ont plus de 65 ans, 15 % plus de 60 ans. L'âge des malades porteurs d'hépatite C arrivés au stade de cirrhose nécessitant une TH est en augmentation constante. En Europe, la proportion des malades greffés âgés de plus de 60 ans va de 9 à 16 % (registre européen). Ils sont principalement transplantés pour cirrhose (69 %) et cancer (20 %). Avec l'âge, les comorbidités augmentent et peuvent grever les résultats de survie. Le foie lui-même vieillit, même si son vieillissement est moindre que celui des autres organes.

Conclusion

Les résultats préliminaires de l'activité de prélèvement et de greffe (tous organes confondus) en France en 2005 enregistrent une augmentation significative : le taux de prélèvement est, pour la première fois, de 22 prélèvements par million d'habitants et l'activité de greffe franchit le seuil des 4 000 greffes annuelles avec 4 238 greffes. L'activité de greffe a augmenté de 32 % depuis l'année 2000.

Malgré cette progression, la situation de pénurie persiste : en 2005, en France, près de 12 000 personnes ont eu besoin d'une greffe d'organes et 186 patients sont décédés faute de greffon. Transmettre sa position à ses proches, afin qu'ils puissent témoigner de la volonté du défunt lorsqu'un prélèvement est envisagé, est une démarche essentielle et parfois vitale pour les patients en attente de greffe.

Le recours au donneur vivant, au donneur à coeur arrêté, au partage des foies peut améliorer la situation, mais ne remplacera jamais le nombre de greffons disponibles potentiellement non exploités. Un effort majeur doit être déployé dans ce domaine par les autorités de santé, en osant affronter les obstacles culturels contemporains, au premier rang desquels figure le paradoxe d'une société individualiste simultanément demandeuse de réparation et hostile au prélèvement du corps.