Infection par le virus de l'hépatite C de génotype 4
Le génotype 4, exotique et résistant
Le génotype 4 du virus de l'hépatite C prédomine en Afrique Noire et au Moyen- Orient, mais la prévalence de ce génotype 4 «exotique» augmente en France, où elle est de 11 % pour les patients mono infectés par le VHC et de près de 13 % des patients coïnfectés par le VIH et le VHC.
Une prévalence en augmentation
La prévalence était de 4,3 % en 1995 et de 10,7 % en 2001 (1). La prévalence du génotype 4 est actuellement la même que celle du génotype 2 en France. En 2000 et 2001, les sérums de 1769 patients provenant de 26 centres de références ont été analysés, 11 % des patients étaient infectés par un VHC de génotype 4 (2). Dans l'enquête hospitalière nationale de juin 2001, menée par l'INVS, près de 13 % des malades infectés par le VIH et le VHC avaient une infection par un VHC de génotype 4. Cette prévalence du génotype 4 n'était pas différente selon les voies de contamination. Ces études sont confirmées par l'analyse des hépatites aiguës signalées par les centres hépatologiques de références entre 2000 et 2004. On retrouvait 13 % des nouveaux patients infectés par ce génotype 4 (3). Une étude menée aux Antilles a montré une prévalence de 2,8 % de génotype 4 chez les patients mono infectés VHC et 5,9 % chez les patients coïnfectés VIH/VHC, avec un séquençage rapprochant les souches de VHC isolées à celles mises en évidence chez les patients usagers de drogues intraveineuses dans le sud de la France. Il semble donc que l'introduction du génotype 4 aux Antilles soit relativement récente et ne soit pas une souche d'origine africaine (4).
Cas d'hépatites aiguës chez des homosexuels infectés par le VIH
Entre mars 2001 et octobre 2004, 29 cas d'hépatite aiguë C chez des homosexuels masculins infectés par le VIH, ont été signalés dans des hôpitaux parisiens, attirant ainsi l'attention sur l'existence de pratiques à risque de transmission (5). Dans 15 cas sur 29 le VHC était de génotype 4. Dix de ces patients ont été traités par interféron pégylé seul ou associé à la ribavirine sans aucune réponse virologique (6). Il s'agit d'une souche particulière, tous ces patients ayant un virus dérivant d'une souche commune résistante au traitement. Dans une autre étude française (7) portant sur 25 patients infectés par le VIH et ayant une hépatite aiguë C, 14 patients ont été traités par 24 semaines d'interféron pégylé et ribavirine. Parmi ces 14 patients, 5 étaient infectés par un génotype 4. Deux de ces patients n'avaient pas de réponse virologique au traitement.
Mais cette étude porte également sur une population d'homosexuels parisiens, ayant pu être infectés par la même souche. D'une façon générale, les communications de congrès de ces différentes équipes sont toujours plus optimistes que les résultats publiés dans les articles: cela tient à la définition de la réponse virologique. Une réponse virologique précoce (sous traitement après un mois ou trois mois de traitement) est un bon facteur prédictif de réponse virologique prolongé (virus indétectable dans le sang six mois après l'arrêt du traitement). Mais souvent, il est rapporté le taux de réponse virologique à l'arrêt du traitement, or il semble que de nombreux patients infectés par un génotype 4 et traités aient une rechute virologique (réapparition de l'ARN du VHC dans le sang) à
l'arrêt du traitement. La durée du traitement de ces hépatites aiguës de génotype 4 reste donc à définir:faut-il prolonger jusqu'à un an le traitement des hépatites aiguës de génotype 4, vu les mauvais taux de réponse prolongée?
Génotype 4 en Egypte
Ce génotype a été initialement décrit en Egypte, où 95 % des porteurs du VHC en sont infectés. Son histoire est liée aux campagnes nationales de lutte contre un parasite: la schistosomiase ou bilharziose. Ce parasite est lui-même responsable de fibrose intrahépatique. Au début des années 60 et jusqu'au milieu des années 80, près de 7 millions d'Egyptiens vivant dans les régions du Delta du Nil et de la Haute Egypte ont été traités par injection intraveineuse de sels d'antimoines avec du matériel réutilisable associé à des procédures de stérilisation insuffisantes. Une proportion très importante de la population a ainsi été infectée par le VHC, encore inconnu. L'Egypte a la prévalence la plus élevée d'hépatite C dans le monde (8), environ 18 % de la population, jusqu'à 50 % des adultes de plus de 40 ans dans les zones rurales. Aujourd'hui la prévalence chez les moins de 20 ans reste de 5 à 8 % dans certaines zones rurales. Il est estimé que les complications de l'hépatite C sont responsables de près de 18000 morts par an en Egypte soit environ 60 % des cas de mortalité due à une maladie du foie (30000-34000 par an). Le génotype 4 est également fréquent au Nigeria (60 %), au Gabon, en Centre Afrique (70 %) et de nombreux sous-types sont présents en Afrique centrale témoignant de l'existence endémique et ancienne du VHC de génotype 4.
Génotype 4 et fibrose hépatique
La maladie hépatique n'est pas plus grave chez les patients infectés par un VHC de génotype 4 mais la présence d'une bilharziose concomitante est un facteur de risque de fibrose, de cirrhose et de survenue d'hépatocarcinome (9) (10). Il est par conséquent nécessaire de dépister la bilharziose chez les malades originaires de zone d'endémie.
Les marqueurs non invasifs de fibrose semblent aussi valides chez les patients infectés par un VHC de génotype 4 que chez les autres patients infectés par un autre génotype (11).
Génotype 4 et réponse au traitement anti VHC. Le taux de succès d'un traitement par interféron classique en monothérapie est très faible (0 à 8 %). L'association interféron alpha et ribavirine entraîne une réponse virologique soutenue dans 16 à 42 % des cas. Avec une bithérapie d'interféron-pégylé et ribavirine, le taux de succès thérapeutique varie de 45 à 77 %. L'infection par une bilharziose ne joue pas sur la réponse virologique (12) (13) (14).
L'ANRS a mis sur pied une étude dans un village du Delta du Nil où la prévalence d'anticorps anti-VHC est de 20 % chez les adultes. Les patients du village qui avaient une indication thérapeutique ont été traités par l'association interféron-pégylé et ribavirine pendant un an. Le taux de réponse virologique soutenue a pu être estimé à 61 %.
Dans l'observatoire de l'hépatite C de génotype 4 en France (15), 1532 patients ont été inclus. Parmi eux, 1056 avaient été infectés en France, 227 en Egypte et 249 en Afrique subsaharienne. Les sous-types 4a et 4d étaient les plus fréquents chez les patients infectés en France, où la voie de transmission la plus fréquente était l'usage de drogues intraveineuses. 93 % des patients infectés en Egypte avaient un sous-type 4d avec pour voie de transmission la plus fréquente le traitement parentéral de la bilharziose. Chez les patients originaires d'Afrique subsaharienne, de nombreux sous types différents étaient identifiés sans qu'une voie principale de transmission ait pu être identifiée. La fibrose était plus importante chez les patients originaires d'Egypte que dans les autres groupes. Deux cent quarante-deux patients sur les 1532 ont été traités par interféron pégylé et ribavirine. La réponse virale prolongée était meilleure chez les patients égyptiens que chez les patients infectés en France ou en Afrique subsaharienne (54,9 %, 40,3 % et 32,4 %, respectivement, P inférieur à 0,05). D'une façon générale, la réponse est meilleure chez les patients infectés par le génotype 4a. Les facteurs associés à la réponse virologique, en analyse multivariée étaient: l'absence de fibrose sévère et l'origine égyptienne. Il semble donc que la distribution des sous-types du génotypes 4 varie selon l'origine géographique et que ces sous types aient un impact sur la réponse virologique au traitement. Cette étude confirme les résultats antérieurs qui montraient que le taux de réponse virologique soutenue était de 36.8 %, plus élevé en l'absence de cirrhose (41,7 % vs 24,3 %).
Après ajustement, en fonction de l'existence ou non d'une cirrhose, le taux de réponse était significativement plus élevé dans le groupe égyptien que dans le groupe français: 57,0 % vs 39,4 % en l'absence de cirrhose et 38,1 % vs 15,4 % en cas de cirrhose. Mais il est possible que la complexité génétique de l'ensemble des variants infectant un même individu explique certains échecs de traitement (16).
Les posologies recommandées sont celles utilisées au cours de l'infection VHC de génotype 1: interféron-pégylé alpha 2a 180 µg/semaine ou alpha2b 1,5 µg/kg/semaine et ribavirine à 1000 mg/j si poids inférieur à 75 kg et à 1200 mg par jour au-dessus de 75 kg (17).
La durée de traitement optimale semble être d'au moins 36 semaines si la charge virale VHC est faible (inférieure à 800000 UI/ml), au moins 48 semaines si elle est forte (supérieure à 800 000 UI/l). La durée de traitement actuellement recommandée est de 48 semaines, quelle que soit la charge virale (18).
Au cours de la coïnfection VIH-VHC, il n'y a pas d'études publiées spécifiques sur les chances de réponse au traitement mais elles semblent comparables à celles des patients coïnfectés VIH et VHC de génotype 1 (19).
Cofacteurs associés à la réponse au traitement
Comme pour les autres génotypes, la prise d'alcool, la coïnfection VIH-VHC, la surcharge en fer, des facteurs métaboliques des patients influenceraient le degré de stéatose et de fibrose hépatique mais aussi la réponse au traitement anti VHC. Il est donc nécessaire de traiter une insulinorésistance (prise en charge hygiéno-diététique, traitement antidiabétique, hypolipémiant...) avant d'instaurer un traitement anti VHC (20).
Nouveaux traitements?
Enfin on ne dispose pas d'étude sur les nouvelles molécules en développement et en essai thérapeutique (inhibiteurs de protéase et de polymérase du VHC) pour les patients infectés par un génotype 4.
Au total l'hépatite C de génotype 4 est en augmentation en France, elle représente plus de 10 % des hépatites chroniques. C'est un génotype résistant au traitement classique par Interféron pégylé et ribavirine et qui doit être traité et considéré comme les génotypes 1: forte dose de ribavirine et durée de traitement prolongée. Les essais des inhibiteurs de protéase et de polymérase du VHC sont encore attendus pour les patients infectés par ce génotype. Face au quelques dizaines de milliers de patients français infectés par un VHC de génotype 4,
95 % des 7 millions d'Egyptiens infectés par le VHC le sont par un génotype 4. Quelles sont en termes de coût-efficacité les meilleures stratégies à adopter pour réduire le poids de l'hépatite C en Egypte quand le coût du traitement est de plusieurs dizaines de milliers d'euros par individu traité. Faut-il mettre l'accent sur la prévention, le dépistage, le traitement ou d'autres interventions sanitaires dans un contexte de ressources limitées? Comme le signalaient des chercheurs de l'Inserm ayant réalisé une enquête (sous la direction de F. Carrat, Unité Inserm 707), il est apparu que la population cairote voterait d'abord pour l'amélioration de la qualité de l'eau, l'amélioration de la qualité de l'air et en dernier lieu pour le traitement de l'hépatite C mais que sa disposition à payer pour ces interventions donnerait le résultat inverse. La santé comme l'économie est un choix politique...
Anne Gervais (hépatologue à l'hôpital Bichat, Paris)
L'ANRS ouvre un site de recherche en Egypte
Inauguré le 2 juin au Caire, il est dédié à la recherche sur les hépatites virales et a fait l'objet d'un accord entre le Dr Abd Eh Hamid Omar Abaza, directeur du GOTHI (General Organization for Teaching Hospitals and Institutes) et le Pr Jean-François Delfraissy, directeur de l'ANRS (Agence nationale de recherches sur le sida et les hépatites virales).
Les collaborations entre chercheurs égyptiens et français remontent à la fin des années 90. Cette coopération a été soutenue par l'ANRS dès 2001. Six programmes de recherche ont déjà été soutenus par l'ANRS. Ils ont été menés par des équipes françaises de l'Institut Pasteur de Paris, de l'Inserm, par l'Université d'Ain Shams, et l'Institut national de recherche en hépatologie et médecine tropicales (NHTMRI) au Caire. Ils ont eu pour objectif d'estimer la prévalence de l'infection, identifier les facteurs de risque d'infection et évaluer leur rôle dans la persistance de l'épidémie, comprendre les mécanismes d'échappement du virus au système immunitaire, et contribuer à l'amélioration de la prévention et de la prise en charge du patient. Les recherches se sont principalement appuyées sur deux cohortes. L'une est située dans un village du Delta du Nil où les habitants les plus âgés ont reçu un traitement contre la bilharziose. Cette cohorte permet l'étude de la transmission intrafamiliale de l'infection et celle du stade chronique de la maladie. La seconde a été formée au Caire, au sein des Fever Hospitals, hôpitaux publics où viennent consulter des personnes présentant des problèmes infectieux. Un bilan sanguin est proposé aux patients présentant un tableau clinique évocateur d'une hépatite aiguë, afin d'identifier ceux qui auraient été récemment infectés par le VHC. Cette deuxième cohorte permet l'étude des modes de transmission de l'infection au Caire ainsi que celle de la phase initiale de l'infection. Les deux cohortes rassemblent environ 4 200 personnes (200 au Caire, 4 000 dans le village).
La recherche dans les pays du Sud est une priorité pour l'ANRS, qui y consacre 23,5 % de son budget. Le site Egypte s'intègre dans un réseau international de sites ANRS situés au Afrique (Côte d'Ivoire, Sénégal, Burkina Faso, Cameroun), en Asie du Sud-Est (Vietnam, Cambodge) et au Brésil. Tous les sites sont placés sont la responsabilité conjointe d'un coordonnateur Nord et d'un coordonnateur du pays. Le responsable Nord du site égyptien est le Dr Arnaud Fontanet (Institut Pasteur de Paris). Le coordonnateur égyptien est le Dr MKamal Mohamed, de l'université d'Ain Shams.