Hépatite chronique C

Les stratégies thérapeutiques actuelles

En attendant le développement de nouvelles molécules comme les inhibiteurs des enzymes virales (protéases et polymérases), l'optimisation des traitements actuels et l'adaptation des schémas thérapeutiques sont devenues nécessaires pour traiter l'hépatite C et permettent d'individualiser chaque traitement, en l'adaptant au génotype du virus, aux facteurs prédictifs de réponse et aux résultats des traitements.

Actuellement, chez le patient infecté par une hépatite C, l'utilisation d'une bithérapie associant l'interféron alpha pégylé (IFN-PEG) et la ribavirine permet d'obtenir une réponse prolongée dans environ 55 % des cas (1-8). Avec le recul, il apparaît que la réponse virologique prolongée (RVP) est durable et qu'elle est associée à un bénéfice histologique et probablement à une diminution du risque de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire. L'optimisation des traitements de ces patients passe par une meilleure connaissance des traitements antiviraux actuellement disponibles, par une connaissance approfondie des objectifs de ces traitements, mais aussi des résultats obtenus et des facteurs prédictifs de réponse.

• Objectifs du traitement

L'objectif premier du traitement est l'éradication du virus, permettant la guérison de l'infection (1-3). L'autre objectif est de prévenir, stabiliser voire faire régresser les lésions de fibrose hépatique. Les indications du traitement reposent principalement sur l'évaluation de la sévérité des lésions histologiques du foie et le risque d'évolution vers la cirrhose. Les indications du traitement doivent être modulées par la prise en compte de facteurs individuels tels que l'âge du malade, son état général, les chances de réponse, les comorbidités et les chances de réponse (génotype) [figure 1]. Par ailleurs, les effets secondaires et la diminution de la qualité de vie pendant le traitement doivent être pris en compte. Le bénéfice du traitement n'est pas prouvé pour les malades atteints d'hépatite chronique minime. Le traitement de maintenance (IFN-PEG en monothérapie) peut être discuté chez malades avec cirrhose non répondeur virologique mais avec réponse biochimique.

• Résultats : réponse virologique prolongée

Des études récentes ont montré la supériorité de l'association IFN-PEG et ribavirine par rapport à l'association IFN et ribavirine (6-7, 9-14). Deux essais randomisés incluaient au total 2 651 malades avec une RVP globale d'environ 55 %. La RVP est de l'ordre de 80 % en cas d'infection par un génotype 2 ou 3, et de l'ordre de 50 % en cas d'infection par un génotype 1. En cas d'infection par un génotype 2 ou 3, un traitement de 24 semaines avec une posologie de ribavirine de 800 mg par jour entraîne une RVP de l'ordre de 80 % (sans différence par rapport à un traitement de 48 semaines (14)). En cas de génotype 1, si la mesure de la charge virale à la 12e semaine de traitement a montré une disparition ou une réduction de plus de 2 log de l'ARN viral initial, le traitement est poursuivi 48 semaines. Dans le cas contraire, si l'objectif est l'éradication virale, ce traitement peut être arrêté en raison de la forte probabilité d'échec virologique.

• Facteurs prédictifs de réponse au traitement

Les facteurs prédictifs de l'efficacité du traitement sont principalement liés au virus (génotype non-1 et charge virale faible) et à moindre degré au malade (sexe féminin, âge jeune et maladie hépatique peu sévère (fibrose minime ou modérée) (6-7, 15).

Prendre en charge les facteurs associés à la non réponse avant traitement

• Alcool

Dans pratiquement toutes les études, une consommation excessive d'alcool (>50g/jour) était associée à une fibrose plus sévère (16). Les effets d'une consommation modérée d'alcool, (10 à 40 g/jour), ne sont pas clairement connus. A côté de ses effets directs sur la fibrogenèse, l'alcool pourrait perturber la réponse immunitaire vis-à-vis de l'infection par le VHC et pourrait entraîner une augmentation de la charge virale (17). L'abstinence ou une consommation occasionnelle très modérée doivent être recommandées chez les malades atteints d'hépatite chronique C.

Dans une étude multicentrique, les effets de la consommation d'alcool sur la réponse au traitement ont été évalués de façon prospective (18). Bien qu'un antécédent de consommation régulière d'alcool diminuait l'éligibilité au traitement, les taux de RVP et d'arrêt du traitement n'étaient pas significativement modifiés chez les anciens consommateurs, par rapport aux non consommateurs. En revanche, chez les consommateurs récents, les taux d'arrêt de traitement et de RVP étaient diminués. Ces résultats suggèrent qu'un antécédent de consommation d'alcool ne doit pas être un frein au traitement. Chez ceux ayant une consommation récente, l'arrêt de l'alcool est recommandé afin d'améliorer l'adhérence et la réponse au traitement.

• Stéatose, obésité et insulinorésistance

Récemment, l'association entre la stéatose et la fibrose a été soulignée (19-22). L'importance de la stéatose était significativement associée au surpoids chez les malades ayant un génotype 1 mais était indépendante du poids chez les malades ayant un génotype 3 (19). Chez 290 malades, 47% avaient une stéatose (20). En analyse multivariée, la stéatose était significativement associée au génotype 3, au surpoids et à l'activité histologique. Par contre, la stéatose n'était pas associée à la fibrose (38). La question est de savoir si la stéatose est elle-même un facteur aggravant la fibrose. La stéatose est significativement associée à la surcharge pondérale. Il est possible que la surcharge pondérale, la résistance à l'insuline ou le diabète puissent être des facteurs responsables de l'aggravation de la fibrose. Un effet cytopathogène du VHC, en particulier du génotype 3, responsable de la stéatose ne peut être éliminé. A l'heure actuelle, ces différentes hypothèses sont plausibles.

Dans une étude menée aux USA, une obésité était un facteur indépendant de non-réponse à la bithérapie INF-PEG et ribavirine (23). Une posologie insuffisante d'INF-PEG et/ou de ribavirine chez les patients ayant un surpoids pourrait être une des explications de cette mauvaise réponse. Cependant, d'autres mécanismes pourraient être en cause, comme la stéatose ou l'insulinorésistance associées à l'obésité.

Le degré d'insulinorésistance pourrait fortement influencer la réponse au traitement. Dans une étude menée en Espagne, chez des patients avec génotype 1 et traités par bithérapie IFN-PEG et ribavirine, l'insulinorésistance(HOMA) initial était un facteur prédictif indépendant de RVP(24). Pour un HOMA < 2, compris entre 2 et 4 ou >4, les taux de RVP passaient de 60 à 40 et 20 % respectivement. De surcroît, après éradication virale, l'index de HOMA diminuait significativement chez les répondeurs virologiques, alors qu'il n'était pas modifié chez les non répondeurs. La stéatose n'était pas un facteur prédictive de RVP en analyse multivariée. Seuls l'indice de HOMA, le génotype et la fibrose étaient associés de façon indépendante à la RVP. Ces résultats suggèrent que l'insulinorésistance pourrait être un des mécanismes de résistance au traitement antiviral.

• Prendre en charge les facteurs associés à la non réponse pendant le traitement [figure 2]

Les effets secondaires des IFN et IFN-PEG sont fréquents, nombreux, mais généralement peu graves et réversibles à l'arrêt du traitement. Le plus fréquent est le syndrome pseudo-grippal (fièvre, arthralgies, céphalées, frissons). Il est habituellement modéré et bien contrôlé par le paracétamol. Les autres effets secondaires possibles sont : une asthénie, un amaigrissement, une perte de cheveux, des troubles du sommeil, des troubles de l'humeur avec une irritabilité qui peut avoir des répercussions dans la vie quotidienne, des difficultés de concentration et une sécheresse cutanée.

Certains effets secondaires rares peuvent être graves et doivent être anticipés comme les troubles psychiatriques. Une dépression peut survenir dans environ 10% des cas. Celle-ci doit être dépistée et traitée car elle peut avoir des conséquences graves (tentative de suicide). Des décompensations de psychose préexistante peuvent survenir. Une hypo ou une hyperthyroïdie peut se déclarer. Le traitement par IFN est contre-indiqué pendant la grossesse. La tolérance de l'IFN-PEG est globalement comparable à celle de l'IFN standard.

• Prendre en charge l'anémie associée à la ribavirine

Le principal effet secondaire de la ribavirine est l'anémie(26). Une anémie conduit à un arrêt du traitement dans environ 5 % des cas. Une décompensation d'une coronaropathie ou d'une cardiopathie sous-jacente, liée à l'anémie, peut survenir. Une consultation de cardiologie est recommandée avant l'instauration du traitement en cas d'antécédent de cardiopathie, voire systématiquement si l'âge est supérieur à 50 ans. Le traitement par ribavirine est contre-indiqué pendant la grossesse. Un moyen de contraception efficace est nécessaire avant la mise en route et pendant le traitement. Les effets indésirables survenant lors de l'association IFN-ribavirine apparaissent modérés et semblent correspondre à l'addition des effets indésirables connus pour chacune des 2 molécules (26). Toutes causes confondues, l'arrêt du traitement est nécessaire dans moins de 10 % des cas. La tolérance de la bithérapie avec l'IFN-PEG semble peu différente de celle de la bithérapie standard. La diminution de dose est un peu plus souvent observée, sans que l'arrêt du traitement ne soit plus fréquent (6-7).

Le maintien de la dose adéquate de ribavirine au cours du premier trimestre de traitement est essentiel pour l'obtention d'une bonne RVP (27). La diminution de ribavirine dans les 12 premières semaines n'a d'impact sur la RVP uniquement si la dose de ribavirine est < 60 %.

Dans une étude effectuée chez 185 malades, l'administration d'époétine, quand l'hémoglobinémie devenait inférieure à 12 g/100 ml, était aussi associée à un meilleur maintien de la dose de ribavirine (88 vs 60 % pour le placebo) et à une qualité de vie supérieure évaluée avec le SF36 (28).

Les nouveaux schémas thérapeutiques (traitements courts et longs)

• Patients avec génotype 2 & 3 « faciles à traiter » : traitement court

Une étude a randomisé 283 malades avec génotype 2 et 3, en 2 bras initialement (29). Soixante-dix malades recevaient le traitement par l'association IFN-PEG alpha 2b et ribavirine, pour une durée classique de 24 semaines. Les 213 autres malades étaient randomisés en fonction de la PCR du VHC à S4. Cette étude a montré que pour les répondeurs rapides (ARN du VHC indétectable par PCR à S4 de traitement), il n'existait pas de différence statistiquement significative en termes de RVP chez les malades traités 12 semaines (85 %) ou 24 semaines (91 %).

Une autre étude a porté sur des malades avec génotype 2 (n = 39), 2/3 (n = 1), ou 3 (n = 113) traités par l'association IFN-PEG alpha 2a et ribavirine (30). Les malades avec réponse virologique rapide (ARN du VHC < 600 UIml) étaient randomisés pour une durée totale de traitement de 16 (groupe A) ou 24 semaines (groupe B). Tous les malades avec ARN du VHC < 600 UI/ml à S4 recevaient 24 semaines de traitement (groupe C). Le groupe C ne comportait que 11 malades sur 153 (7 %). Les RVP étaient de 82 % (groupe A), 80 % (groupe B), et de 36 % (groupe C). Chez les malades avec génotype 3 et charge virale élevée (> 800 000 UI/mL), la RVP était significativement inférieure que chez ceux avec génotype 3 et charge virale basse (59 % vs 85 % ; p = 0.003). Un traitement de plus courte durée que 24 semaines pourrait être suffisant, pour les malades avec génotype 2 ou 3, et pour lesquels l'ARN du VHC est indétectable à la semaine 4 du traitement. Certains malades seraient « plus faciles à traiter » : génotype 2, génotype 3 avec charge virale basse.

Une large étude randomisée récente n'a pas confirmé ces résultats (31). En effet, cette étude a randomisé 1 469 malades avec génotype 2 ou 3, en 2 bras : IFN-PEG a2a et ribavirine (800 mg/j), pour une durée de traitement de 16 ou 24 semaines. Chez les malades traités 16 semaines, les RVP étaient significativement inférieures (62 % vs 70 %, p < 0.001). De plus, le taux de rechute était supérieur (31 % vs 18 %, p < 0.001). Parmi les malades avec une réponse virologique rapide (ARN indétectable à S4), la RVP était de 79 % chez les malades traités 16 semaines et de 85 % chez ceux traités 24 semaines (p = 0.02).

Actuellement, il paraît difficile d'identifier les malades pour lesquels un traitement de plus courte durée que 24 semaines pourrait être suffisant. Ces malades « plus faciles à traiter » devraient réunir les critères de bonne réponse : génotype 2 ou 3, charge virale initiale basse, ARN du VHC indétectable à la semaine 4 du traitement, fibrose minime, âge jeune. Des études supplémentaires sont nécessaires.

• Patients avec génotype 1 & charge virale basse : traitement de 24 semaines

L'hypothèse de cette étude était qu'un traitement de 24 semaines pouvait donner des résultats proches d'un traitement de 48 semaines, pour les malades ayant un génotype 1 et une charge virale basse (≤800 000 IU/ml) (32). 235 malades avec génotype 1 et charge virale basse étaient traités pendant 24 semaines. L'analyse comparait les résultats à un groupe contrôle historique traité pendant 48 semaines (7). Pour les malades avec génotype 1 et charge virale basse, lorsque l'ARN du VHC est indétectable à la 4e semaine de traitement, le taux de RVP d'un traitement de 24 semaines est de 89 %.

• Patients avec génotype 1 : traitement de 72 semaines

Une étude a porté sur des malades naïfs avec génotype 1 et traités pendant 48 semaines (n = 230) ou 72 semaines (n = 225) (33). Le traitement consistait en l'association INF-PEG a2a plus ribavirine. Sur la réponse virologique prolongée, en globalité, il n'y avait pas de différence entre les deux groupes (53 et 54 %). Les malades avec un ARN du VHC indétectable à la semaine 4 et 12 avaient un taux de RVP élevé allant de 76 à 84 %. Cependant, les patients qui avaient un ARN du VHC détectable à la semaine 12, avaient une RVP supérieure dans le groupe 72 semaines par rapport à 48 semaines (29 % vs 17 %, P = 0.04). Une durée de traitement de 72 semaines pourrait être proposée aux malades avec réponse virologique lente.

Conclusion

La prise en charge d'un malade atteint du VHC doit être globale, en recherchant tous les facteurs associés à une moins bonne réponse au traitement (consommation excessive d'alcool, l'obésité, l'insulinorésistance…) afin de la traiter. Il semble que la probabilité que le traitement soit efficace augmente s'il est débuté à dose optimale, avec une surveillance rapprochée permettant d'adapter rapidement les doses afin d'éviter l'arrêt du traitement. Une bonne observance du traitement est fondamentale. Il faut savoir anticiper de potentielles difficultés psychologiques (état dépressif). Il faut diagnostiquer rapidement les effets indésirables amenant trop souvent une baisse des doses. Les facteurs de croissance, l'érythropoïétine ou EPO sont une solution pour l'anémie.

Il convient aussi d'améliorer l'efficacité des traitements. Bien que l'association de la ribavirine à l'IFN-PEG soit sans aucun doute un progrès important, les résultats restent insatisfaisants avec une tolérance mauvaise. Il est probable qu'une meilleure utilisation des drogues disponibles peut permettre d'obtenir des résultats supérieurs. Le développement de nouvelles molécules s'avère nécessaire, comme les inhibiteurs des enzymes virales (protéases et polymérases).