HEPATITES ACTUALITE :

Le traitement de l'hépatite B en 2008

En 10 ans, le traitement de l'hépatite B chronique s'est enrichi de 5 nucléosides ou nucléotides et d'autres sont en développement. Mais l'apparition de résistance aux antiviraux oblige les médecins à élaborer des schémas thérapeutiques, en monothérapie ou en combinaison, en fonction du stade de la maladie hépatique, de la charge virale VHB et des transaminases.

Le VHB n'a pas d'effet direct sur le foie chez le patient non immunodéprimé, c'est la réponse de défense ou réponse immunitaire contre les cellules du foie (hépatocytes) infectés qui entraîne les lésions hépatiques. Lorsque la réponse immunitaire est efficace, elle permet l'élimination du virus et la guérison, (apparition et la persistance des anticorps anti-HBs). Dans le cas contraire, on observe l'évolution vers une hépatite chronique.

Chez l'adulte non immunodéprimé, le portage chronique de l'hépatite B (persistance de l'antigène HBs au-delà de 6 mois après la contamination), survient dans 5 à 10% des cas. Le système immunitaire ne parvient pas à éliminer complètement l'infection par le VHB. Le risque d'évolution vers l'hépatite B chronique est d'autant plus élevé que la contamination est précoce: chez le nouveau-né, l'infection par le VHB passe à la chronicité dans 95% des cas, contre 30% chez les enfants contaminés entre 1 et 5 ans, et 10% chez l'adulte. En résumé, plus on est jeune plus on est tolérant, mais plus on est immunodéprimé, plus le foie est malade…

Après la contamination et le passage à la chronicité, il y a souvent une phase de «tolérance»: une multiplication virale intense (ADN du VHB à plus de 100 millions UI/ml) sans réponse immune, sans perturbation du bilan hépatique et la biopsie hépatique montre alors souvent peu d'anomalies. Mais au cours de cette phase, le développement de cancer du foie est possible alors que le foie est peu abîmé (1). Puis, lorsqu'il apparaît une réponse immunitaire, il existe une élévation des transaminases, et il y a des lésions (inflammation, fibrose) dans le foie.

Mais la multiplication virale diminue. Pendant cette phase, qui peut durer plusieurs années, le foie peut devenir cirrhotique. Par la suite, la multiplication virale « s'éteint », les transaminases se normalisent et la maladie du foie se stabilise.

On ne « guérit » jamais d'une hépatite B

L'hépatite B est un virus dont le génome est à ADN. Comme avec tous les virus à ADN (herpes, varicelle, EBV, CMV…), on ne se débarrasse jamais vraiment d'une hépatite B, mais l'immunité peut permettre de faire apparaître des anticorps protecteurs (anticorps anti HBs = Ac HBs) reflet du contrôle par le système immunitaire de l'infection et de l'absence de multiplication virale. Mais, même après extinction virale, il persiste des copies d'ADN susceptibles d'entraîner des réactivations du virus (reprise de la multiplication virale). Alors les anomalies du bilan hépatique réapparaissent et la maladie peut s'aggraver. Chez les patients coïnfectés par le VIH, l'évolution vers l'hépatite B chronique est 3 à 6 fois plus fréquente après contamination par le VHB que pour un patient non infecté par le VIH (2).

La cirrhose survient plus précocement chez les patients coïnfectés que chez les patients séronégatifs pour le VIH. Dans une étude américaine sur une population d'homosexuels masculins, le risque de mortalité d'origine hépatique est 19 fois plus élevé en cas de coïnfection par le VIH qu'en cas d'infection par le VHB seul. Ce risque est d'autant plus élevé que les CD4 sont bas (<100/mm3) (3).

Objectifs du traitement

Les objectifs du traitement antiviral sont de contrôler la multiplication virale, afin d'améliorer la maladie hépatique et d'empêcher la progression de celle-ci vers les complications. Puisqu'il persiste de l'ADN VHB dans le foie des patients, même après l'extinction virale, l'éradication du virus n'est pas un objectif actuellement envisageable avec les traitements disponibles. En revanche, tout patient ayant une hépatite chronique avec des lésions dans le foie doit pouvoir bénéficier d'un traitement contre le VHB, diminuant la multiplication virale. Mais il n'y a pas d'essai clinique qui ait montré le bénéfice d'un traitement des patients ayant une « tolérance immune », et ayant une forte multiplication virale sans lésions hépatiques.

Traitements disponibles

L'interféron, « hormone » naturellement produite par certains globules blancs est un immunostimulant qui n'entraîne pas de résistance virale. Il est d'autant plus efficace que le patient est déjà dans une phase de réponse immune : charge virale VHB modérée, moins de 10 millions d'UI/ml, et transaminases à plus de 3 fois la normale. Il permet une baisse de charge virale sous traitement. Les transaminases diminuent et 50 % de ces patients ont une multiplication virale de l'hépatite B contrôlée. L'efficacité est évaluée au bout de trois mois : si la charge virale a baissé et que les transaminases diminuent, il est recommandé de poursuivre le traitement un à deux ans. Mais en cas d'absence de réponse immune efficace : multiplication virale à plus de 10 millions d'UI/ml et transaminases peu élevées (moins de 3 fois la normale), l'interféron n'est que très rarement efficace, mais il n'y a pas de « mutation du VHB » à l'interféron, donc pas de résistance. L'IFN ne doit donc pas être proposé à tous les patients. Il devrait être institué chez les patients ayant déjà une réponse immune. L'IFN a l'intérêt d'être un traitement de durée limitée dans le temps.

Les nucléosides

Certaines molécules, des nucléosides, entravent la multiplication du virus en inhibant la transcriptase inverse du VHB, mais elles n'ont qu'une action « suspensive » de la multiplication virale. Tant qu'elles sont administrées, ces molécules empêchent la multiplication du virus, mais si on arrête le traitement, la multiplication virale reprend et la rechute peut être grave : apparition d'une insuffisance hépatique. Le traitement par nucléosides est donc, a priori, d'une durée indéfinie. L'inconvénient est le risque d'émergence d'un VHB mutant résistant au nucléoside employé ; ce risque croît avec la durée d'utilisation des nucléosides.

• La lamivudine ou 3TC (Zeffix®, Epivir®)

Le 3TC est le plus ancien des nucléosides inhibiteurs de la polymérase du VHB, également efficace sur la transcriptase inverse du VIH, elle est utilisée à la dose de 100 mg par jour pour le traitement de l'hépatite B (contre 300 mg par jour dans le traitement du VIH).

Sous 3TC, l'ADN du VHB baisse rapidement, mais des mutations sont présentes chez 70% des patients après 4 ans de traitement (4). Chez les patients coïnfectés par le VIH, l'apparition de ces résistances est plus rapide : 47% des cas après 2 ans de traitement (5), et 90% après 4 ans. La fréquence de survenue d'une mutation de résistance est ainsi évaluée à 20% par an.

• L'emtricitabine (Emtriva®)

C'est un dérivé fluoré du 3TC, prescrit à la dose de 200 mg/j et il est efficace à la fois sur le VIH et le VHB. Son efficacité et les risques d'apparition de résistance sont similaires à ceux du 3TC (6).

• L'adefovir (Hepsera®)

C'est un analogue nucléotidique, qui est efficace sur les mutants résistants au 3TC. Il est utilisé à la dose de 10 mg par jour. Il permet de la même façon une diminution de l'ADN du VHB et une amélioration biochimique et histologique. Il semble moins rapidement efficace, mais l'apparition de mutations de résistance est également moins rapide chez les patients traités. Chez les patients ayant reçu auparavant un traitement par lamivudine et ayant développé une résistance, la survenue de résistance est de 18% après un an de traitement par adefovir (7). Avec l'adefovir, on dispose d'un recul prolongé de plus de 5 ans chez les malades Ag HBe négatif montrant une réponse stable et un taux de résistance faible (29% à 5 ans) (8). Le risque principal est la toxicité rénale déjà mise en évidence, de façon plus importante, lorsque l'adefovir était employé à une dose supérieure chez les patients infectés par le VIH.

• Le tenofovir (Viread®) est efficace à la fois sur le VHB et sur le VIH. Il reste efficace en cas de résistance au 3TC, et est même supérieur à l'adefovir pour les patients ayant un VHB résistant au 3TC (100% de patients avec ADN indétectable sous tenofovir, contre 44% sous adefovir) (9). Certains patients résistants à l'adefovir pourraient être traités avec succès par le tenofovir (10).

• L'entecavir (Baraclude®, 0,5 à 1 mg par jour) est efficace sur le VHB mais a un effet antiviral partiel sur le VIH. Il pourrait conférer une résistance du VIH à la 3TC. Son action anti VHB est au moins aussi bonne que celle de la lamivudine (11). Mais son efficacité est limitée chez les patients ayant déjà reçu un traitement par lamivudine et ayant des résistances à ce traitement.

• La telbivudine a été mise sur le marché en Chine et en Suisse depuis quelques mois. Son autorisation est basée sur l'étude clinique Globe, incluant 1 367 patients Ag HBe positifs (à forte multiplication virale) ou Ag HBe-négatifs et comparait la telbivudine, à la dose de 600 mg, à la lamivudine (12). La telbivudine est plus efficace que la lamivudine dans le groupe de patients Ag HBe positifs (75,3% des patients répondant au traitement par telbivudine contre 67% de ceux traités par la lamivudine) et tout aussi efficace que la lamivudine dans le groupe de patients Ag HBe négatifs (75,2% et 77,2% de patients répondant au traitement, respectivement). Mais dans cette étude, 5% des patients traités par telbivudine ont eu un échappement virologique au bout d'un an de traitement et 18% après 2 ans de traitement. La comparaison de la telbivudine versus l'adefovir semble montrer un effet antiviral plus rapide pour la telbivudine.

• La clevudine a un puissant effet antiviral pour des patients traités 24 semaines (92% de réponse virale) et cet effet semble prolongé après l'arrêt du traitement pour plus de 15% des patients traités (13). Des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer la survenue de résistance chez les patients traités.

• Le pradefovir (remofovir) est une prodrogue de l'adefovir dont la forme active est concentrée dans le foie et très faible dans la circulation.

Les combinaisons thérapeutiques et choix du traitement

Vu l'apparition de résistance aux antiviraux, les combinaisons thérapeutiques devraient limiter le risque de résistance, mais il n'est pas évident qu'elles renforcent l'efficacité antivirale proprement dite. Des essais cliniques sont en cours pour démontrer l'efficacité d'une combinaison thérapeutique d'emblée par comparaison à une addition précoce d'une deuxième molécule antivirale en cas de contrôle imparfait de la charge virale sous traitement. Il faut noter que la combinaison d'interféron pégylé et de lamivudine ne semble pas apporter de bénéfice thérapeutique supplémentaire. La décision sur le type de traitement à utiliser en «première intention» pour un patient infecté par le VHB repose sur 1/le stade de la maladie hépatique, 2/la charge virale VHB, 3/l'augmentation des transaminases.

• Faible charge virale et transaminases élevées: c'est le cas des patients ayant déjà, spontanément une réponse immune, l'interféron pégylé, qui va renforcer cette réponse immune, doit, là, être envisagé en première intention. En effet, dans cette situation, un traitement de durée définie peut induire une rémission prolongée.

• Charge virale élevée et/ou des transaminases peu élevées (facteurs prédictifs de mauvaise réponse à l'interféron), et chez les patients présentant des contre-indications à l'interféron ou ayant présenté des effets secondaires à l'interféron, un traitement par analogues de nucléosides doit être envisagé de première intention. Pour les patients positifs pour l'antigène HBe (très forte charge virale), la lamivudine a un taux de résistance trop important pour être prescrite en première intention et l'adefovir une efficacité antivirale trop lente. L'entecavir semble être, aujourd'hui, la meilleure option thérapeutique de première ligne chez ces patients. Les combinaisons thérapeutiques se discutent mais il n'y a pas de consensus. Certains proposent, au bout de 6 mois, si l'ADN VHB n'est pas inférieur à 4 log, le rajout d'un deuxième nucléoside. D'autres prescrivent d'emblée une combinaison de nucléosides: entecavir et adefovir ou tenofovir, emtricitabine.

• Cirrhose décompensée: l'interféron pégylé est contre-indiqué compte tenu des effets secondaires hématologiques, du risque de décompensation hépatique. Dans cette situation, où une transplantation hépatique est souvent discutée à plus ou moins long terme, une combinaison d'analogues de nucléosides paraît la meilleure situation, afin d'obtenir un effet antiviral rapide et de réduire le risque de résistance pendant le temps d'attente sur liste d'attente de greffe. L'effet antiviral s'accompagne parfois d'une amélioration telle de la maladie hépatique que le patient ne doit plus être transplanté. Si le patient est transplanté, la combinaison de nucléosides doit être poursuivie, en association avec des immunoglobulines anti-HBs.

En cas de résistance à certains nucléosides

Chez les patients ayant présenté une résistance, l'adaptation du traitement dépend des données de résistances croisées des différents mutants de résistance. Il est possible de demander en routine la recherche des mutations de résistance de la polymérase du VHB.

• Résistance à la lamivudine : la meilleure option est d'ajouter l'adefovir ou le tenofovir, dès l'augmentation de la charge virale et avant même la remontée des transaminases. Le passage de la lamivudine à l'entecavir n'est pas conseillé chez ces patients, compte tenu de la résistance croisée entre la lamivudine et l'entecavir et du risque de sélection de mutants résistant à la fois à l'entecavir et à la lamivudine qui atteint environ 30% des patients après 3 ans de traitement.

• Résistance à l'entecavir : soit lors d'un premier traitement, soit après un échec de lamivudine, les premières études indiquent que l'adefovir et le tenofovir sont efficaces pour contrôler la charge virale chez ces patients ayant présenté une résistance à l'entecavir.

• Résistance à l'adefovir : en fonction du profil de mutations, on peut conseiller soit l'ajout de la lamivudine, soit l'ajout de l'entecavir tout en continuant l'adefovir, dès la remontée de la charge virale, soit le relais par tenofovir.

Conclusion

En 10 ans, le traitement du VHB s'est enrichi de 5 nucléosi/tides (lamivudine, adefovir, tenofovir, entecavir, telbivudine), d'autres sont en développement. Les anticorps protecteurs (Ac HBs) n'apparaissent que très rarement sous traitement mais l'inhibition de la multiplication virale permet l'amélioration de la maladie hépatique et la baisse de la mortalité liée au VHB. L'arrêt des traitements viro-suppresseurs n'est pas envisageable tant que l'antigène HBe est présent, le risque de réactivation persiste même si l'Anticorps HBe est apparu. L'apparition, exceptionnelle, de l'anticorps HBs, reflet d'une immunité efficace, semblerait, seule, permettre d'envisager sans risque l'arrêt des traitements virosuppresseurs. L'avenir du traitement de l'hépatite B est probablement dans de nouvelles stratégies de combinaisons : par association d'analogues nucléosi/tidiques et d'interféron pégylé ou d'une autre immunothérapie.

Dr Anne Gervais, hépatologue à l'hôpital Bichat

Une infection planétaire

L'hépatite B est une infection planétaire. Selon les chiffres de l'OMS, 2 milliards de personnes dans le monde ont été un jour en contact avec le virus de l'hépatite B (VHB). Parmi eux, 350 millions d'individus, soit 5% de la population mondiale, sont atteints d'hépatite B chronique.

Cette infection est responsable d'un million de décès par an, 60 à 80% des cancers du foie dans le monde sont liés à une infection par le VHB*. L'infection chronique par le VHB est répartie de manière très inégale selon les régions. En Asie, la zone Pacifique, l'Afrique subsaharienne, la région amazonienne, l'Alaska, l'Egypte et la péninsule arabique, 8 à 20% de la population présente une infection chronique par le VHB. En Afrique du Nord, Europe de l'Est et bassin méditerranéen, 2 à 7% de la population est infectée par le VHB. Moins de 2% de la population a une hépatite B chronique en Amérique du Nord, Europe du Nord et de l'Ouest, Australie. Grâce aux campagnes de vaccination massive, Singapour, la Malaisie, Bahreïn, Israël, l'Iran et ont rejoint le groupe des pays à faible prévalence d'hépatite B.

En France, près de 0,68% de la population a un portage chronique de l'hépatite B (antigène HBs positif) **. Au total, on estime que 300 000 personnes ont une hépatite B chronique, dont la moitié l'ignore. Par ailleurs, 7% des patients infectés par le VIH ont une hépatite B chronique soit une fréquence d'infection 8 fois plus élevée parmi les patients infectés par le VIH que dans la population générale.