La conférence européenne d'hépatologie

Morceaux choisis de l'EASL

Les Journées de l'EASL (European Association for the Study of Liver Disease) 2008 se sont déroulées en avril à Milan. De nombreux travaux très intéressants ont été présentés sur les traitements antiviraux des hépatites chroniques B et C, sur de nouvelles molécules et des essais de stratégies avec les traitements.

Actuellement, dans l'hépatite chronique C, l'utilisation d'une bithérapie interféron alpha pegylé (IFN-PEG) et ribavirine (RBV) permet d'obtenir une réponse virologique soutenue (RVS), persistant 6 mois après l'arrêt du traitement dans environ 55% des cas.

Résultats et durées de traitements

Le taux de réponse virologique soutenue est de l'ordre de 80% en cas de génotype 2 ou 3, et de l'ordre de 50% en cas de génotype 1. En cas de génotype 2 ou 3, une durée de 24 semaines avec une posologie de RBV de 800 mg/jour, entraîne une réponse virologique soutenue de l'ordre de 80% (sans différence par rapport à une durée de 48 semaines). En cas de génotype 1, un traitement de 48 semaines avec des doses de ribavirine adaptée au poids est recommandé.

L'objectif premier du traitement est l'éradication du virus, permettant la guérison de l'infection. L'autre objectif est de prévenir, stabiliser voire faire régresser les lésions de fibrose hépatique. Les indications du traitement reposent principalement sur l'évaluation du risque d'évolution vers la cirrhose. Celles-ci doivent être modulées par la prise en compte de facteurs individuels tels que l'âge du malade, son état général, les chances de réponse, les co-morbidités. Par ailleurs, les effets secondaires et la diminution de la qualité de vie pendant le traitement doivent être pris en compte. Le bénéfice du traitement n'est pas prouvé pour les malades atteints d'hépatite chronique minime.

La non réponse est définie par un ARN VHC détectable à la fin du traitement. La rechute est définie par un ARN VHC non détectable à la fin du traitement puis détectable 6 mois après le traitement. Il est évident que la définition de la rechute dépend de la sensibilité du test utilisé pour la détection de l'ARN VHC. Avec les méthodes les plus sensibles (TMA et PCR en temps réel), la proportion de rechuteurs décrite dans le passé était surestimée du fait de la faible sensibilité des tests utilisés qui conduisait à conclure à tort à une réponse en fin de traitement.

Vrais «non répondeurs» et répondeurs «partiels»

Par ailleurs, il faut distinguer parmi les non répondeurs les “vrais” non répondeurs pour lesquels la charge virale n'a jamais diminué de plus d'un log et les répondeurs “partiels” dont la charge virale a diminué d'au moins un log après 12 semaines de traitement. Il convient aussi de distinguer le groupe particulier des répondeurs “lents” qui ont diminué leur charge virale entre 12 semaines et à la fin du traitement. La cinétique virale pourrait permettre d'adapter le traitement (durée et dose). On distingue la réponse virologique rapide (semaine 4) et la réponse virologique précoce (semaine 12 ou S12). En cas de génotype 1, si la charge virale à S12 n'a pas diminué de plus de 2 log, ce traitement peut être arrêté en raison de la forte probabilité d'échec virologique. La durée de négativité de l'ARN du VHC pourrait avoir un rôle important pour prédire la réponse virologique soutenue.

Avec le recul, il apparaît que la réponse virologique soutenue est durable et qu'elle est associée à une diminution du risque de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire.

Traitement des patients «rechuteurs»

Dans cette étude (1), 647 patients rechuteurs (à une bithérapie standard ou pegylée) ont été traités par de l'IFN-PEG alpha 2b (1.5 μg/kg/s) et de la ribavirine (800-1400 mg/j en fonction du poids). Cette étude importante montre qu'un retraitement par PEG-IFN + RBV chez les patients rechuteurs peut permettre d'espérer environ 33% de réponse virologique soutenue en cas de traitement antérieur par bithérapie pegylée, et de 43% de RVS en cas de traitement antérieur par bithérapie standard. Les cinétiques virales précoces (S12), permettent aussi de prédire la réponse. Pour l'ensemble des malades, en cas d'indétectabilité de l'ARN du VHC à S12, le taux de RVS était de 56%.

Perspectives dans les modèles de cultures du VHC

Une étape majeure vient d'être franchie, avec plusieurs équipes ayant rapporté, qu'un virus de l'hépatite C isolé chez un malade atteint d'une hépatite fulminante et appelé JFH-1, avait la capacité de se répliquer dans des cellules du foie en culture. Le JFH-1 appartient au génotype 2a du VHC. Les essais réalisés montrent que ce virus peut se répliquer dans les cellules en culture mais surtout que les virions produits sont capables d'infecter de nouvelles cellules aussi bien en culture que chez l'animal. Ce modèle de culture du VHC va aussi permettre une étude approfondie de toutes les étapes du cycle de réplication virale ; et donc va permettre un développement plus rapide de nouveaux traitements.

Les nouvelles molécules

Le développement de nouvelles molécules s'avère nécessaire, comme les inhibiteurs des enzymes virales (protéases et polymérases). Les résolutions des structures tridimensionnelles des enzymes virales ont représenté une avancée importante car elle permet de développer des inhibiteurs spécifiques de ces enzymes. Il y a quelques années, il a été prouvé qu'une anti-protéase (anti-NS3) qui bloque la réplication virale C dans le modèle réplicon était aussi efficace chez l'homme.

Les nouvelles antiprotéases

Des résultats prometteurs ont été rapportés avec deux antiprotéases.

• Le telaprevir

L'anti-protéase NS3-NS4A appelée telaprevir ou TVR (Vertex/Tibotec) est actuellement en cours de développement. Dans un essai de phase I-II, chez 34 patients de génotype 1, à la posologie de 700 mg 3 fois/jour, on observe une diminution très importante de la charge virale de l'ordre de 4 à 5 log. Lorsque cette anti-protéase est utilisée en association avec l'interféron pegylé, on observe une diminution de la charge virale à 14 jours supérieure à 4 log.

Les études PROVE 1 (USA) et PROVE 2 (Europe) ont été présentées.

- L'étude PROVE 1 est une étude de phase IIb, randomisée, contrôlée, qui a inclus 260 malades naïfs et de génotype 1(2). Cette étude comportait 4 bras :

• soit le traitement standard (PEG-IFN-2a 180 µg/sem + RBV (1000-1200 mg) pendant 48 sem (bras A),

• soit le telaprevir (750 mg/8 h) associé à la bithé-

rapie pegylée pendant 12 semaines:

- sans poursuite de la bithérapie pegylée (bras D);

- avec poursuite de la bithérapie pegylée pendant 36 semaines (bras B);

- avec poursuite de la bithérapie pegylée pendant 24 semaines (bras C).

Par comparaison au traitement de référence (bithérapie PEG-IFN + RBV), les traitements incluant le telaprevir augmentent la réponse virologique soutenue (61% versus 41%) pour une durée réduite de moitié (fig. 1).

Mc Hutchison et al. Abstract 4. EASL 2008.

Par ailleurs, la durée du traitement optimal semble être de 24 et non de 12 semaines pour les patients ayant une réponse virologique rapide car elle réduit le risque de rechute (2 versus 33%).

Les arrêts de traitement sont survenus chez 21% des patients dans le bras telaprevir versus 11% dans le bras témoin (PEG + ribavirine). Dans les 12 premières semaines de traitement, les arrêts étaient plus fréquents dans le bras telaprevir que dans le bras contrôle en raison principalement d'une toxicité cutanée (rash). L'anémie est plus sévère dans le bras telaprevir entraînant un arrêt de traitement chez 2% des patients.

- Les résultats intermédiaires de l'étude PROVE 2, étude de phase IIb européenne (56% des malades inclus en France), randomisée en aveugle s'adressant à des patients naïfs, génotype 1, non cirrhotiques, ont également été présentés (3).

323 malades ont été randomisés en 4 bras:

- Bras contrôle: PEG-IFN-2a + RBV + placebo pendant 48 sem,

- Bras TVR + PEG-IFN-2a + RBV pendant 12 sem puis PEG-IFN-2a + RBV pendant 12 sem,

- Bras TVR + PEG-IFN-2a + RBV pendant 12 sem,- Bras TVR + PEG-IFN-2a pendant 12 sem.

Les réponses virologiques rapides et précoces (ARN < 10 UI/ml) à S4 et S12 étaient significativement meilleures dans les bras TVR + PEG-IFN-2a + RBV: 80% et 69% versus 13% à S4 et 79% et 73% versus 41% à S12; p = 0,001. L'absence de RBV diminue les chances de réponse virologique précoce. En ce qui concerne les effets secondaires, le TVR entraîne plus de rash cutanés, de prurits, de nausées et d'anémies. Le telaprevir augmente les manifestations cutanées type prurit et surtout rash cutanés. Le risque d'anémie est augmenté dans le bras TVR/PEG/RBV. Les arrêts prématurés (dans les 12 premières semaines) liés aux effets secondaires étaient de 13% dans le groupe TVR + PEG-IFN-2a + RBV contre 4% dans le groupe contrôle.

La RVS était de 68% dans le bras TVR + PEG-IFN-2a + RBV pendant 12 semaines + PEG-IFN-2a + RBV pendant 12 semaines (T12 PR24), alors que la réponse virologique soutenue était de 62% dans le bras TVR + PEG-IFN-2a + RBV pendant 12 semaines. La RVS n'était que de 36% chez les malades traités par TVR + PEG-IFN-2a pendant 12 semaines. Le risque de rechute dépend de l'existence ou non d'une réponse virologique rapide et de la durée de traitement.

• Le boceprevir

L'anti-protéase développée par le laboratoire Schering Plough (SCH 50-3034) est une petite molécule qui est un inhibiteur spécifique de la protéase virale NS3-NS4A. En monothérapie, après 14 jours de traitement, et à cette posologie, on observe une diminution de la charge virale autour de 1,5 log chez des patients non répondeurs à l'IFN-PEG. De plus, chez des malades non répondeurs à une bithérapie IFN-PEG et ribavirine, l'association IFN-PEG alpha 2b + SCH 50-3034 permet une diminution de la charge virale autour de 2,5 log après 13 jours de traitement.

Les buts de cette étude prospective de phase 2, étudiant l'efficacité du boceprevir chez les malades non répondeurs, étaient d'évaluer la dose de boceprevir la plus efficace chez les malades non-répondeurs à un traitement par PEG-IFN, si l'adjonction de RBV permettait d'améliorer la RVS, déterminer la durée optimale de traitement, et la tolérance du boceprevir. (4)

L'association PEG-IFN + RBV + boceprevir (800 mg) permettait d'obtenir une réponse virologique soutenue dans 14% des cas chez des malades non-répondeurs à un précédent traitement par PEG-IFN + RBV (fig. 2). Aucun effet secondaire majeur n'a été rapporté.

Kwo et al. Abstract 995. EASL 2008.

L'anti-polymérase R1626

Le R1626 est un inhibiteur sélectif de l'ARN polymérase ayant démontré une activité antivirale dose-dépendante en monothérapie. L'étude de phase IIa qui a été présentée, chez des patients naïfs génotype 1, avait pour objectif d'évaluer l'efficacité et la tolérance du R1626 pendant 4 semaines associée au PEG-IFN-2a ou à une bithérapie pegylée suivi d'une bithérapie pegylée pendant 44 semaines et comparés à une bithérapie pegylée standard pendant 48 semaines (5). A 4 semaines, la diminution de la charge virale C variait de 3,6 log à 5,2 log dans les bras avec R1626 comparée à 2,4 log avec la bithérapie standard. Les effets secondaires étaient essentiellement hématologiques avec la survenue de neutropénies (< 500 /mm3 entre 39% et 78%) dans les bras avec le R1626 comparée à 10% sous bithérapie pegylée standard. Un cas de pancytopénie fébrile (association d'une anémie, d'une leucopénie et d'une thrombopénie) a été rapporté dans un bras R1626. De même, les thrombopénies et les anémies étaient plus fréquentes dans les bras R1626. Cet inhibiteur de polymérase a une bonne efficacité antivirale à 4 semaines de traitement quand il est associé à une bithérapie pegylée standard ou au PEG-IFN-2a seul et 84% des patients ayant reçu une triple thérapie étaient répondeurs virologiques en fin de traitement à S48. Cependant, il est important d'attendre les résultats définitifs pour vérifier la persistance de ce bénéfice virologique. De même, il faudra surveiller la toxicité en raison de l'incidence relativement élevée des effets secondaires hématologiques.

L'hépatite chronique B

Le traitement de l'hépatite chronique B a nettement progressé au cours des dernières années. Plusieurs molécules sont actuellement disponibles pour le traitement de cette infection: les interférons alpha 2a et 2b (IFN), l'interféron pégylé alpha 2a (IFN-PEG-2a), la lamivudine, l'adefovir, l'entecavir, la telbivudine et tout récemment le tenofovir.

Chaque traitement présente des avantages et des inconvénients. L'IFN et l'IFN-PEG 2a peuvent induire une réponse virologique après une durée d'administration limitée. Cependant ces traitements sont efficaces chez une minorité de patients et entraînent de nombreux effets secondaires qui vont limiter leur tolérance. Les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques ont l'avantage d'être administrés par voie orale avec une excellente tolérance, de présenter un bon profil de résistance et une forte efficacité antivirale. Cependant, ces thérapies antivirales nécessitent une administration à long terme. En effet, l'interruption du traitement est associée à une réactivation virale et la réponse prolongée est rare hormis chez les patients Ag HBe positif qui ont développé une séroconversion HBe au cours du traitement. L'efficacité de la lamivudine est limitée par l'émergence de VHB (virus de l'hépatite B) résistants à cette molécule. L'incidence de la résistance à l'adefovir est faible, mais sont efficacité antivirale n'est pas optimale. L'Entecavir a récemment été approuvé en Europe pour traiter l'hépatite chronique B. Cette molécule antivirale présente une efficacité anti-VHB accrue, avec un profil de tolérance favorable et un taux d'incidence de la résistance très faible.

Le tenofovir

Des études concernant le tenofovir, ont été présentées à l'EASL. Ce médicament vient d'obtenir l'autorisation européenne pour le traitement de l'hépatite chronique B, et plusieurs études montrent que son profil de résistance et son efficacité antivirale sont supérieurs à l'adefovir.

Le tenofovir, comme l'adefovir, est un analogue de la didéoxi-adénosine, ayant des structures comparables et une activité à la fois anti-VHB et anti-VIH. Le tenofovir (Viread®) possède déjà une AMM pour le traitement du VIH. L'association du tenofovir et de l'emtricitabine (Emtriva®) dans un même comprimé (Truvada®) a également l'AMM pour le traitement du VIH. Deux grands essais cliniques récents, randomisés en double aveugle, ont permis d'évaluer la tolérance et l'efficacité de 300 mg/jour de tenofovir versus 20 mg/jour d'adefovir chez des patients infectés chroniques B Ag HBe positif (n = 266) ou négatif (n = 375) (6, 7).

Ag HBe positif

Les données obtenues après un an de traitement chez les patients Ag HBe positif, ont montré une efficacité virologique très supérieure du tenofovir par rapport à l'adefovir avec respectivement 74% de patients ayant un niveau d'ADN du VHB sérique < 300 copies/ml versus 12% (6). La réponse biochimique traduite par la normalisation des transaminases est supérieure chez les patients traités par tenofovir (69%) versus adefovir (54%). Le taux de séroconversion HBe (21% et 18%) et le taux de réponse histologique (74% et 68%) était comparable entre les deux groupes après un an de traitement.

Ag HBe négatif

Chez les porteurs chroniques Ag HBe négatif, des résultats similaires ont été obtenus(7). Une efficacité antivirale supérieure du tenofovir se retrouve avec 92% des patients ayant un ADN du VHB < 300 copies/ml versus 59% pour le groupe traité par adefovir. Les taux de réponse histologique (72% versus 69%) et biochimique (77% versus 78%) étaient comparables entre ces deux groupes de patients. Il est important de noter qu'aucune résistance au tenofovir n'a été détectée après 48 semaines de traitement. Cependant ces études se déroulant sur 5 ans, il faut attendre les résultats du suivi à long terme pour connaître l'incidence de la résistance à ce traitement.

Dr Tarik Asselah

Service d'hépatologie

& INSERM U773 CRB3

Hôpital Beaujon