American Association For The Study Of Liver Diseases
Conférence sur fond d'élection
Alors que les Américains vivaient un événement électoral sans précédent, les hépatologues étaient réunis, comme chaque année pendant la première semaine de novembre, pour le 59e congrès américain d'hépatologie (AASLD). Sans atteindre les sommets de l'enthousiasme ambiant, les participants au congrès ont pu, de leur côté, concevoir des espoirs de changements tant pour les maladies virales que pour les cancers du foie.
L'importance de la RBV au sein de la bithérapie est donc confirmée (2) s'il en était besoin et une équipe parisienne (3) signale que les concentrations de RBV plasmatique sont moins hautes chez les patients coïnfectés traités par antirétroviraux (ARV) que chez les monoinfectés, pour des doses administrées de RBV comparables. Il n'est pas fait mention des schémas d'ARV reçus par les malades coïnfectés, mais cette étude vient rajouter à la suspicion d'interactions métaboliques entre RBV et ARV, comme cela a été décrit avec l'abacavir (Ziagen®, Kivexa®, Trizivir®).
L'amélioration de la qualité de vie et de l'observance apparaissent comme des objectifs thérapeutiques en tant que tels. Ainsi une étude (4) montre qu'un traitement préventif de la dépression par citalopram (antidépresseur) peut diminuer la survenue de dépression au cours du traitement par IFNpeg-RBV. Cette année, de nombreux posters portaient sur l'amélioration de l'observance. Il est ainsi montré que l'éducation thérapeutique, le soutien par des équipes multidisciplinaires (hépatologues, psychologues ou psychiatres, addictologues, entretiens infirmiers) améliorent la compliance au traitement, et donc son efficacité, surtout dans les populations les plus difficiles à traiter telles que les usagers de drogues. (5, 6, 7, 8, 9, 10)
L'utilisation des facteurs de croissance (EPO, GCSF), permet d'éviter l'aggravation des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) associés à la bithérapie anti-VHC. Mais aucune étude ne permet de prouver que leur emploi, permettant de maintenir les doses recommandées d'IFNpeg et de RBV, puisse augmenter la RVP (11).
Nouvelles molécules anti-VHC
Les deux molécules les plus avancées sont deux inhibiteurs de protéase, le telaprevir et le boceprevir.
• Le telaprevir
Le résultat final de PROVE2 (12) montre une RVP de 68 % dans un groupe de 81 patients de génotype 1, traités par telaprevir-IFNpeg-RBV 12 semaines, suivies de 12 semaines de bithérapie IFNpeg-RBV. Ce qui est nettement mieux que les 48 % du groupe traité par la bithérapie usuelle (IFNpeg-RBV 48 semaines). Les effets secondaires les plus rapportés étaient : dépression (3 %), fatigue (5 %), éruption cutanée (6 %). Les résultats sont moins bons en cas de bithérapie telaprevir-IFNpeg (36 %). La RBV reste donc une molécule indispensable à associer à cet inhibiteur de protéase.
Les résultats intermédiaires d'un traitement par trithérapie comportant du Telaprevir (essai PROVE3 avec 12 semaines de trithérapie, suivie de 12 à 36 semaines de bithérapie IFNpeg-RBV, chez les patients n'ayant pas eu de réponse virologique à une bithérapie IFNpeg-RBV antérieure, ont été présentés. (13,14) 12 semaines après l'arrêt du traitement, 55 % des patients ayant reçu une trithérapie de 24 semaines suivie de la bithérapie standard 24 semaines ont un ARN VHC qui reste indétectable. Mais jusqu'à 26 % des patients ont arrêté le traitement en raison des effets indésirables (rash, troubles digestifs et anémie).
• Le boceprevir
L'inhibiteur de protéase de Schering, le boceprevir (HCV SPRINT-1) a également montré des résultats prometteurs (15) : 74 % de RVP chez des patients de génotype 1, n'ayant jamais été traités auparavant, et recevant 4 semaines d'IFNpeg-RBV, suivies de 44 semaines d'une trithérapie avec boceprevir. Les effets secondaires sont ceux rencontrés lors de la bithérapie standard, mais un surcroît d'anémie et de modification du goût est constaté.
• D'autres inhibiteurs de protéase portant des sigles barbares sont en phase I (BI 201335, TMC435350) ainsi que des inhibiteurs de polymérase (R7128, PF00868554, ANA598) et l'espoir de voir quelques-unes de ces molécules arriver en utilisation clinique devient sérieux.
• Inhibiteur du NS5A
Le BMS-790052 est la première molécule d'une nouvelle classe, les inhibiteurs de la protéine NS5A, qui interagit avec la polymérase du VHC pour en permettre la réplication. L'étude présentée (16) est très préliminaire car il s'agit d'une étude de posologie sur 18 patients, néanmoins, sur ces 144 premières heures d'étude, l'effet antiviral est puissant (moins 1,8 à 3,6 log d'ARN VHC selon la posologie).
• Le nitazoxanide, une molécule développée pour le traitement d'infections opportunistes digestives au cours du sida, déjà présentée l'an dernier dans une étude pilote, semble apporter en association avec l'IFNpeg, de bons résultats chez les patients de génotype 4, 78 % de RVP sur 40 patients (17) mais il reste à confirmer ces résultats dans des études randomisées.
Si l'on ne sait toujours pas dans combien de temps ces molécules seront disponibles, dans la vie réelle, pour les malades, ces différentes présentations nous rapprochent cette fois d'une utilisation clinique large. Reste pour les patients « les plus difficiles » à traiter, à définir les posologies et les durées de traitement adéquates (patients cirrhotiques, patients traités par antirétroviraux et pour lesquels des interactions sont à craindre). Il faut noter qu'alors si les études de trithérapies progressent, la description des résistances à ces molécules s'enrichit : ainsi une substitution d'un acide aminé en position 36 sur la protéase du VHC confère 100 % de résistance au telaprevir. (18) Il est vraisemblable que si la pharmacopée anti-VHC s'élargit, des tests génotypiques de résistance du VHC deviendront nécessaires pour le choix adéquat du traitement, comme pour le VIH. Les hépatologues devront apprendre à raisonner comme les infectiologues.
Histoire naturelle du VHC
Puisque la thérapeutique anti-VHC reste encore limitée, plusieurs études se sont attachées à déterminer les risques de progression de l'hépatite chez les sujets non traités, avec l'espoir d'en tirer des facteurs prédictifs d'évolution plus clairs, permettant de mieux définir les patients à traiter.
• En l'absence de traitement, sur 170 patients ayant un bilan hépatique toujours normal, suivis en moyenne plus de 14 ans, 19 (11 %) développaient des anomalies des tests hépatiques pendant cette période. (19) Cette évolution péjorative est liée à l'âge et inversement corrélée au chiffre de plaquettes. La comparaison (20) d'un groupe de patients coïnfectés VIH-VHC et ayant des transaminases toujours normales, par rapport à un groupe de patients monoinfectés et ayant également des transaminases normales, montre que si dans les deux groupes, les patients n'ont que peu d'inflammation à la biopsie (dans plus de 90 % des cas), les patients coïnfectés, eux, ont plus fréquemment (23 % versus 6 %) une fibrose modérée à sévère.
• Chez 261 patients coïnfectés VIH-VHC (21), aucun facteur prédictif d'évolution n'a pu être dégagé en reprenant les caractéristiques cliniques, virologiques, les modes de traitement antirétroviraux et en comparant 2 biopsies hépatiques réalisées à plus de quatre ans d'intervalle. Dans cette cohorte, 12 % des patients avaient une aggravation significative du score de fibrose et 46 % de l'inflammation hépatique. Les facteurs de risque d'évolution de l'hépatite C chez les patients VIH restent donc à définir.
• Le diabète, la résistance à l'insuline sont associés à une progression plus rapide de l'hépatite C et à la survenue d'un hépatocarcinome. Par ailleurs, la glycémie serait corrélée à la charge virale VHC. (22) L'insulinorésistance est un facteur de mauvaise réponse au traitement anti-VHC (23), mais le traitement de l'hépatite C réduit l'insulinorésistance (24) des patients ayant une RVP. Une trithérapie (25) associant un antidiabétique oral (la metformine) et la bithérapie IFNpeg-RBV semble accroître la RVP dans un groupe de 54 femmes ayant un surpoids et une résistance à l'insuline (58 % de RVP contre 29 % dans le groupe placebo). Un résultat virologique comparable est signalé avec un agent « sensibilisateur » à l'insuline, le pioglitazone. (26) Les liens VHC et diabète sont donc mal compris, mais semblent réels, tant pour l'histoire naturelle de l'hépatite C que pour la qualité de la réponse au traitement…
Traitement du VHB
VHB résistant à la lamivudine et/ou l'adéfovir
29 patients ayant une hépatite virale chronique B traitée par adéfovir avec une réponse partielle (soit moins de 2 log de réduction de la charge virale VHB après 24 semaines de traitement) ont été traités par entécavir (Baraclude®). A 48 semaines, 77 % des patients avaient un ADN VHB indétectable. (27) Il semble donc que l'entécavir puisse être efficace chez les trois quarts des patients ayant une réponse partielle à l'adéfovir.
La bithérapie par adéfovir et entécavir, chez 13 patients infectés par le VHB ayant échappé à une première bithérapie séquentielle ou combinée par adéfovir et lamivudine, semble permettre d'obtenir un ADN VHB indétectable chez 10 des 13 patients traités et une baisse des transaminases ALAT. L'ADN-VHB restait détectable chez deux patients en présence de la mutation A181T. (28)
Remplacement de l'adéfovir par le ténofovir
176 patients AgHBe positif (29) et 250 patients AgHBe négatif (30), naïfs ou prétraités par lamivudine, ont reçu du ténofovir ou TDF à 300 mg/j. Parallèlement, 90 patients AgHBe positif et 125 patients AgHBe négatifs ont eu de l'adéfovir (ADV 10 mg/j) pendant 48 semaines. A l'issue de cette première année, tous les patients recevaient ensuite du TDF pendant 7 ans, avec de l'emtricitabine (FTC) si au bout de 6 mois les patients restaient avec un ADN-VHB supérieur à 400 copies/ml. L'analyse à deux ans des deux études montre que plus de 77 % des patients AgHBe positifs et 89 % des patients AgHBe négatifs ont un ADN VHB indétectable mais seuls 6 % des patients AgHBe positifs ont une séroconversion HBs. Jusqu'à cette analyse à deux ans, le TDF semble bien toléré et il confère une bonne suppression de la réplication virale… On attend les résultats à sept ans ! Le design de l'étude est à souligner puisque les hépatologues intègrent l'idée d'une bithérapie dès lors que l'ADN VHB redevient détectable (à un très faible niveau). Mais on attend encore des études à 7 ans comparant une bithérapie d'emblée ou après échec partiel comme ici, car les traitements séquentiels par analogues nucléos(t)idiques favorisent la sélection de mutations de résistance, même si aucune résistance au TDF n'est encore décrite. (31)
Une équipe italienne (32) signale la survenue d'une insuffisance rénale chez 11 % des patients traités par lamivudine et adéfovir après une médiane de 23 mois de traitement, un taux similaire d'hypertension artérielle (HTA) était constaté après 15 mois. Au total, les taux cumulés d'HTA et d'insuffisance rénale sur 4 ans ont été de 18 % dans cette série de 271 patients. Ces résultats semblent concordants avec ceux d'une équipe américaine (33) ce qui doit motiver un suivi rigoureux de la tension artérielle et de la fonction rénale chez les patients traités par adéfovir.
Le foie gras, une maladie en plein essor
La stéatopahie métabolique (Non Alcoolic Fatty liver Disease ou NAFLD) et l'inflammation qui peut y être associée, la stéatohépatite non alcoolique (Non Alcoolic Steato Hepatitis ou NASH) sont des atteintes hépatiques qui pourraient respectivement toucher près de 50 % et 9 % des Américains n'ayant ni infection virale, ni consommation excessive d'alcool (34,35) que ce soit dans une étude de médecine générale (avec écho de dépistage, suivie d'une biopsie en cas d'anomalies), ou dans une étude portant sur des analyses d'autopsies. La prise en compte de ces atteintes est importante car elles peuvent aggraver les maladies hépatiques préexistantes, VHC ou VHB (36) ou entraîner directement une évolution fibrosante hépatique.
Pour évaluer la fibrose, des communications américaines (37) et australiennes (38) signalent la possibilité d'employer des tests non invasifs (Hepascore, Fibrotest, Apri, Mayo score…) simples, évitant la biopsie et déjà développés pour l'évaluation des lésions dues au VHC. Ainsi un score d'APRI (ASAT en fois la normale supérieure) x100/plaquettes (109/l)) à plus de 1 prédit correctement une fibrose significative dans 80 % des cas. A l'inverse un score inférieur à 0,44 classe correctement 74 % des patients ayant une fibrose nulle ou minime.
Chez les patients ayant développé une NAFLD, aucune thérapeutique, à ce jour, n'a pu démontrer clairement son efficacité. Ainsi 6 mois de metformine n'apportent aucun bénéfice mais l'étude est de courte durée. (39) Sur une petite série de 26 patients (40), le Probucol semble diminuer au bout de 48 semaines de traitement la sévérité de la NAFLD à la biopsie. De même une étude portant sur 54 patients, traités 5 ans par vitamine E et vitamine C, semble montrer une discrète amélioration des tests hépatiques, sans qu'une amélioration du bilan métabolique ne soit constatée. (41) Ce sont en fait les interventions hygiéno-diététiques, avec perte de poids et exercice physique (42,43,44) qui sont les plus performantes pour réduire la sévérité de la NASH.
Le carcinome hépatocellulaire
Par rapport au placebo, le sorafénib, un antiVEGF (inhibiteur de l'angiogenèse ou vascularisation tumorale) augmente la survie médiane des patients ayant un hépatocarcinome : 10,7 contre 7,9 mois. (45) Le sorafénib a des cibles cellulaires bien identifiées (inhibition de Raf-1 et B-Raf 2 sérine-thréonine kinases, de l'expression de cKIT, diminution de l'activité kinase des récepteurs VEGFR (1, 2 et 3) et PDGFR-ß). Logiquement, les malades ayant des taux plasmatiques élevés de cKit avant traitement ont une meilleure réponse au sorafénib. (46)
Il semble donc possible de dégager des biomarqueurs qui prédiraient une meilleure réponse au sorafénib, afin de traiter préférentiellement ces patients par sorafenib.
Des résultats expérimentaux (47) prometteurs ont été présentés dans un modèle de souris porteuses de cancer des voies biliaires (cholangiocarcinome). Outre l'identification d'une cible cellulaire pour le sorafenib, l'emploi de cette molécule prolongeait très nettement la survie du groupe de souris traitées. L'utilisation en clinique n'est pas encore faite mais cette étude est porteuse d'espoir pour le traitement du cholangiocarcinome, un cancer pour lequel les chimiothérapies ne sont que rarement efficaces.
L'année prochaine
Si cette AASLD 2008 a donc été porteuse d'espoirs pour les cliniciens, le congressiste en est reparti néanmoins avec toujours les mêmes vieilles recettes à appliquer pour ses malades. Mais peut-être ce congrès fera naître de nouveaux protocoles, peut être sera-t-il possible en 2009 d'inclure plus de malades infectés par le VHC, voire coïnfectés VIH-VHC dans des trithérapies. L'hépatologie est décidément une science (ou une pratique) en devenir !