Hépatite C et alcool

L'association à hauts risques

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Les interactions entre l’alcoolisme et l’hépatite C sont nombreuses et importantes. Elles peuvent concerner l’épidémiologie, la réplication virale, les lésions histologiques du foie, l’évolutivité de l’hépatite C, la pharmacologie des médicaments antiviraux et la réponse au traitement. Le docteur Gabriel Perlemuter (1) fait le point sur ces différents aspects.

En France, on peut compter 1500000 consommateurs excessifs d’alcool et 600000 personnes infectées par le VHC. L’association de ces deux pathologies n’est donc pas rare, d’autant plus que les toxicomanes (particulièrement exposés à une contamination par le VHC) ont également souvent recours à l’alcool, que leur toxicomanie soit actuelle ou passée. D’autre part, la prévalence d’une sérologie anti-VHC positive est plus grande chez les alcooliques.

La contamination par le virus du VHC est-elle supérieure chez les patients souffrant d’alcoolisme ?
Dr Gabriel Perlemuter : Il est certain que la prévalence de l’infection par le VHC est élevée chez les sujets ayant une consommation excessive de boissons alcoolisées, même s’il n’existe pas d’explication claire, pour l’instant, à cette augmentation. Les études les plus récentes utilisant les tests d’immunoblot recombinant (RIBA I et II) et l’amplification génique par réaction de polymérisation en chaîne (PCR) ont, en tout cas, montré une prévalence significativement plus élevée chez le patient ayant une consommation excessive d’alcool que chez l’abstinent [3 et 4] (2). Chez les alcooliques ayant une maladie du foie symptomatique, la prévalence de l’infection par le VHC est plus importante qu’en l’absence de symptômes (43 % versus 10 %) [6].
Inversement, quand un patient alcoolique sait qu’il est contaminé par le VHC, souvent il diminue sa consommation [8]. Mais malheureusement, au moins 50 % d’entre eux continuent néanmoins à consommer de l’alcool [9].

Connaît-on les effets de l’alcool sur la virémie ?
Dr G. P. : L’alcool paraît augmenter la virémie du VHC. Malheureusement, les études ne donnent pas toutes des résultats clairement interprétables et ce à cause de plusieurs facteurs : des erreurs à l’interrogatoire sur la consommation d’alcool qui est en effet souvent minimisée par les malades ; des modifications de la consommation au moment de l’entrée dans les études ; un manque de puissance des tests statistiques utilisés. Il est également possible que certaines différences soient liées aux tests employés pour la quantification de la virémie. Seule une étude sous forme de résumé a montré une corrélation précise entre la consommation d’alcool et la charge virale intrahépatique, celle de Nogales et al. (3).

L’alcool a-t-il une influence sur la réponse immunitaire ?
Dr G. P. : Les effets sont encore très mal définis même si les études offrent des indications. Plusieurs études chez l’animal ont montré qu’une consommation excessive d’alcool pourrait moduler la réponse immunitaire. Geissler et al. ont constaté que chez les souris, la consommation chronique d’alcool inhibait les cellules T helper, l’activité cytotoxique médiée par les lymphocytes et réduisait la sécrétion des cytokines (interféron g et IL-2) [23]. Ces effets immunosuppressifs régressaient après le sevrage. De plus, la co-administration d’un vecteur d’expression de l’IL-2 ou du GM-CSF avec de l’alcool restaurait l’immunité à médiation cellulaire [23].
Très récemment, il a été suggéré in vitro que la protéine de capside du VHC et l’alcool pourraient tous deux activer le facteur transcriptionnel NF-ÎB (qui a un rôle majeur dans la réponse inflammatoire, la régénération et la transformation tumorale hépatiques), mais par des voies de signalisation différentes [25].
Il semblerait que les effets de la capside du VHC et de l’alcool soient additifs. Ils pourraient donc induire une augmentation de la réponse inflammatoire [25].

L’alcool joue-t-il un rôle sur l’apoptose?
Dr G. P. : Une seule étude s’est intéressée aux effets de l’alcool sur l’apoptose des hépatocytes chez des malades infectés par le VHC. Elle a montré une augmentation significative de l’apoptose chez les sujets consommant plus de 30 g d’alcool par jour par rapport aux malades en consommant moins de 10. De plus, l’expression de Bcl-2, un inhibiteur de l’apoptose, n’était pas retrouvée chez les malades ayant une consommation élevée d’alcool alors qu’elle était présente chez les autres [4]. Toutefois, il faut souligner que l’activation de NF-ÎB décrite sous l’effet de la capside du VHC et de l’alcool pourrait théoriquement avoir pour conséquence d’inhiber l’apoptose [25].

Peut-on considérer que la consommation d’alcool intervient sur l’élévation des enzymes hépatiques et les lésions histologiques au cours de l’hépatite chronique C ?
Dr G. P. : La majorité des publications est en faveur d’un rôle aggravant de la consommation d’alcool dans l’évolution de l’infection chronique par le VHC. Les mécanismes de cette aggravation ne sont pas encore élucidés.
En ce qui concerne les enzymes hépatiques, une majorité d’études montre une tendance à une élévation de l’activité sérique de l’alanine aminotransférase (ALAT) chez les malades infectés par le VHC et ayant une consommation excessive d’alcool. Toutefois, d’autres études ne retrouvent pas de différence.
Katakami et al. ont montré que l’activité de l’ALAT était significativement plus élevée chez les malades ayant une consommation modérée d’alcool et un taux élevé d’anticorps anti-VHC (= 212) par rapport aux malades ayant un taux d’anticorps anti-VHC inférieur à 212 [27]. Ohta et al. ont rapporté des résultats voisins dans une autre étude [28].
Comme pour la virémie, il apparaît que l’arrêt de l’alcool chez des malades en consommant plus de 30 g par jour entraînait une diminution de l’activité de l’ALAT [17]. Cette amélioration n’apparaissait que pour des consommations notables d’alcool de plus de 10 g/jour [17]. Toutefois, Khan et al. n’ont pas retrouvé de différence du taux de l’activité de l’ALAT en cas d’infection virale C entre des sujets consommant plus de 80 g d’alcool par jour et ceux en consommant moins de 80 g par jour [19].
En ce qui concerne les lésions histologiques, Anderson et al. ont récemment confirmé que l’infection par le VHC de malades alcooliques pourrait conduire à une augmentation statistiquement significative des scores d’inflammation, de nécrose et de fibrose [33].
Enfin, nous avons récemment montré dans un modèle murin exprimant la capside du VHC que la consommation d’alcool entraînait une augmentation de la peroxydation lipidique hépatique et de l’expression du TGF. Ces résultats pourraient expliquer le risque augmenté de fibrose chez les patients infectés par le VHC et ayant une consommation excessive d’alcool (Perlemuter et al). (4).

L’alcool accélère-t-il la progression de l’hépatite chronique C vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire ?
Dr G. P. : L’association entre l’infection par le VHC et la consommation d’alcool semble augmenter le risque de fibrose et de cirrhose. Les études plus nombreuses dans ce domaine sont également plus concordantes. On peut en retenir quelques grandes lignes. Selon trois études différentes, la consommation d’alcool qu’elle soit importante (plus de six verres par jour chez l’homme et cinq chez la femme pendant plus d’un an) ou plus modérée (< 30 g/jour) augmente le risque de développer une cirrhose par rapport aux abstinents [39], [40], [41]. En particulier, Corrao et al. ont montré que le risque de développer une cirrhose augmentait avec la quantité d’alcool ingérée : le risque pourrait être additif pour des doses < 50 g/j et synergique pour des doses >125 g/j [43]. Toutefois, le rôle propre de chacun des deux facteurs n’est pas clair. Récemment, Freeman et al. ont repris systématiquement toutes les études épidémiologiques de plus de 20 cas sur les facteurs de risque de cirrhose chez les malades infectés par le VHC [46].
Il semblerait que les facteurs associés à une progression plus rapide vers la fibrose et la cirrhose soient l’âge élevé au moment de l’infection, le sexe masculin et une consommation élevée d’alcool (> 30 à 50 g/jour) [46].
En ce qui concerne la survenue d’un CHC chez les malades infectés par le VHC, elle semble être plus importante chez les consommateurs d’alcool [39], [48]. Noda et al. ont montré que le délai entre l’infection par le VHC et le développement d’un CHC était plus court chez les malades consommant plus de 46 g/jour d’alcool par rapport aux malades abstinents ou consommant moins de 46 g/jour (26 ± 6 ans versus 31 ± 9 ans) [34]. Ces données ont été confirmées par une étude prospective portant sur 1500 malades ayant une hépatite chronique C [9]. Une étude italienne rétrospective suggère que le risque relatif de développer un CHC chez les malades ayant un ARN du VHC positif et une consommation excessive d’alcool était plus important que la somme des risques séparés [50]. Plus récemment, Tagger et al. ont montré, dans une étude cas-témoins, l’effet synergique de l’association alcoolisme et infection par le VHC sur le risque de développer un CHC [51]. En revanche, deux études n’ont pas trouvé de relation entre le risque de CHC et la quantité d’alcool ingérée [42], [52].

L’alcool joue-t-il un rôle délétère sur la réponse au traitement ?
Dr G. P. : Toutes les études publiées rapportent une diminution de l’efficacité de l’interféron (IFN) chez les malades consommant de l’alcool de façon trop importante.
Une étude s’est principalement intéressée aux effets de l’alcool sur les mécanismes de réponse à l’IFN [53]. Elle fournit un fondement biologique à une efficacité thérapeutique diminuée de l’IFN en montrant une augmentation moindre de l’activité d’une enzyme antivirale (la 2’-5’ oligo-adénylate synthétase) chez les patients alcooliques par rapport aux abstinents.
Plusieurs études japonaises ont montré que le taux de réponse au traitement par l’IFN diminuait lorsque la consommation d’alcool augmentait : 58,3 % de réponse chez les abstinents, 20 % chez les malades consommant moins de 70 g/jour d’alcool et 12,5 % chez ceux consommant plus de 70 g/jour d’alcool [56]. Une étude italienne plus récente a confirmé ces résultats, en précisant que la diminution de réponse liée à la consommation d’alcool apparaissait même pour des consommations modérées, inférieures à 40 g/jour.
Toutefois, d’autres études sont nécessaires pour évaluer précisément les mécanismes par lesquels la consommation d’alcool pourrait être délétère. De plus, il n’existe à ce jour aucune étude évaluant l’efficacité de l’association IFN-ribavirine chez les malades ayant une consommation excessive d’alcool.

En guise de conclusion…
Dr G. P. : Le seuil de la consommation d’alcool à risque chez le malade infecté par le VHC est difficile à chiffrer. Toutefois, même une consommation faible, c’est-à-dire inférieure à 40 g/jour, pourrait être délétère sur la virémie et sur la réponse au traitement.
Le sevrage semble donc important à obtenir chez les malades infectés par le VHC. Idéalement, ce sevrage devrait débuter plusieurs mois avant l’instauration d’un traitement antiviral.

Propos recueillis par Caroline Debèze-Prévotat

(1) Dr Gabriel Perlemuter,medical doctor, physician doctor, Hôpital Antoine-Béclère. Clamart, service d’hépato-gastroentérologie.

(2) Source : Perlemuter G. Hépatite C et alcool (conférence de consensus).
Gastroenterol Clin Biol 2002 ; 26 : B105-B111.
Toutes les références citées entre […] peuvent être consultées dans la conférence de consensus, étude très complète de Gabriel Perlemuter.
Pour faciliter vos recherches, nous avons conservé la numération de cette étude.

(3) Nogales MC, Grande L, Fernandez M, Chavez M, Merguizo I, et al. (Alcohol consumption enhances intrahepatic hepatitis C virus replication (abstract). Hepatology 1998 ; 28 : 280A.).

(4) Perlemuter G, Lettéron P, Carnot F, Zavala F, Pessayre D, Nalpas B, Bréchot C. Alcohol and hepatitis C virus core protein additively increase lipid peroxidation and synergistically trigger hepatic cytokine expression in a transgenic mouse model. J Hepatol 2003 ; 39 : 1020-1027.