Dépistage de l'hépatite C et examen du foie

Comment faire plus simple?

[< Retour ]

En France, le nombre de personnes atteintes par le virus de l’hépatite C (VHC) est estimé à 600000. 80 % d’entre elles présenteraient une infection chronique susceptible de progresser vers la cirrhose et le cancer du foie. Près du tiers ignorerait sa séropositivité. Si le dépistage du VHC en population générale demeure à la traîne, le dépistage au sein de populations peu enclines à la fréquentation des lieux de soins, telle celle des usagers de drogues par voie veineuse (UDIV), vulnérable face au VHC, doit être davantage encouragé.

De même, le nombre de patients recevant un traitement de l’hépatite C serait bien inférieur au total des personnes susceptibles d’en bénéficier. Des obstacles aux soins perdurent; parmi eux, figure l’examen préalable à la prescription d’un traitement, la ponction biopsie hépatique.

Nous avons souhaité consacrer ce numéro d’Hépatites actualité aux techniques pouvant potentiellement simplifier les étapes du dépistage et de l’examen du foie; des techniques, pour la plupart en cours d’évaluation, utiles aux UDIV et à toutes les personnes accédant difficilement aux soins, mais dont l’ensemble de la population pourrait certainement tirer avantage.

Simplifier le dépistage

La méthode classique de dépistage de l’hépatite C nécessite une prise de sang veineux, sur lequel seront effectuées des recherches d’anticorps anti-VHC et de matériel génomique du virus.

Dans certaines situations, notamment chez les UDIV, le prélèvement de sang est compliqué à mettre en œuvre (mauvais état veineux, refus de se rendre dans un lieu de soins, etc.). En outre, considérée comme un acte médical, la prise de sang requiert les compétences d’une personne (médecin, infirmier) maîtrisant les risques de contamination.

Des techniques de dépistage de l’hépatite C beaucoup plus simples, réalisables de façon répétée, sans condition de lieu ni de personne, pourraient permettre d’accroître le recours au dépistage des personnes ayant un accès aux soins difficile.

Les tests salivaires

L’utilisation de la salive pour un test de dépistage du VHC présente plusieurs avantages : ni invasif, ni douloureux, le recueil de salive peut être réalisé par des personnels non spécialisés et répété à l’envi. En pratique, la personne mâche un coton, puis celui-ci est placé dans une éprouvette conservée à basse température. Déjà utilisé dans le cadre d’études épidémiologiques chez des UDIV en France et en Grande-Bretagne (1), ce test a montré une sensibilité décevante, d’à peine 80 %. En revanche, celle-ci a été estimée à 93,1 % par des chercheurs chinois sur une population de (seulement) 86 patients (2).
S’il est relativement aisé de détecter les anticorps anti-VHC dans la salive, il semble plus ardu d’y déceler du matériel génomique de virus (3). Malgré quelques hypothèses de contaminations intrafamiliales par ce biais, la salive n’est d’ailleurs pas « officiellement » tenue comme un vecteur de transmission du VHC (4).

Les tests capillaires

A l’instar des tests salivaires, les tests capillaires sont déjà utilisés dans le cadre d’études épidémiologiques (Coquelicot, cf. JDs 158, pp. 15-17). Avec un dispositif analogue à celui utilisé par les diabétiques pour mesurer leur glycémie, une piqûre est effectuée au bout du doigt, produisant une goutte de sang recueillie sur un buvard. Celui-ci est mis à sécher et peut être conservé plusieurs semaines avant analyse. Indolore, la technique peut être pratiquée par la personne elle-même (autopiqûre). Elle permet de détecter les anticorps anti-VHC et la présence de matériel génomique du virus.

Ces tests ont jusqu’à présent été peu évalués, mais les premiers résultats sont encourageants : incluant 253 patients atteints d’hépatite C et 394 donneurs de sang, l’étude de Judd et al. (5) attribue aux tests capillaires des performances autorisant leur utilisation en première ligne de dépistage clinique. De même, Mc Carron et al. (6) retrouvent une spécificité et une sensibilité respectivement de 100 % et de 97 % à 100 %.

Le test capillaire comporte toutefois des inconvénients : il peut être mal accepté (peur de la douleur, etc.), d’autant qu’il faut parfois piquer plusieurs fois afin d’obtenir suffisamment de sang pour bien imbiber le buvard, et les techniques de conservation, d’analyse, sont coûteuses. Actuellement, un seul laboratoire en France pratique l’analyse des buvards.

L’insuffisante sensibilité des tests salivaires pourrait, si elle est confirmée, compromettre leur utilisation aux fins de diagnostic clinique d’une infection à VHC. Si les résultats préliminaires sont vérifiés (notamment lors de la prochaine phase de Coquelicot), les tests capillaires pourraient servir de dépistage clinique de première ligne et faciliter l’accès à une prise en charge médicale. De surcroît, les tests capillaires permettraient des dépistages précis du VIH (distinction entre contamination récente ou ancienne) et du VHB (distinction entre portage chronique, infection récente et cicatrice vaccinale).

Connaître l’état du foie

Encore aujourd’hui, la ponction biopsie hépatique (PBH) est considérée comme l’examen de référence pour déterminer la gravité des lésions hépatiques.
En dépit d’un assouplissement des règles de prescription des traitements anti-VHC (7), la PBH demeure, pour beaucoup de cliniciens, un examen nécessairement préalable à la mise sous traitement.
Cependant, la PBH est un geste traumatisant, parfois très douloureux, non exempt de risques de morbidité et de mortalité, et qui nécessite une hospitalisation. Pour ces raisons, la PBH peut dissuader des personnes d’avoir recours à une prise en charge de leur hépatite C.
En outre, la fiabilité de la PBH n’est pas parfaite. En effet, l’état du foie n’est pas homogène; une ponction de taille trop réduite, ou réalisée dans une région où la fibrose est importante, alors que l’organe en est dépourvu sur sa plus grande partie (ou l’inverse), peut induire en erreur les anatomopathologistes (8). Ces derniers pourraient également être à l’origine de (rares) mauvais diagnostics, l’interprétation des biopsies n’étant pas toujours chose aisée.

Des marqueurs indirects de fibrose

Commercialisé en France depuis 2002, le Fibrotest (FT) est un index de fibrose du foie qui comprend le dosage dans le sang de 5 marqueurs indirects de fibrose, ajustés en fonction de l’âge et du sexe du patient. Les marqueurs choisis sont des protéines présentes en forte concentration dans le sérum – l’?-2 macroglobuline, l’haptoglobine, l’apolipoprotéine A1 –, la bilirubine et la Gamma GT.
La valeur de l’index du FT, située entre 0 et 1, détermine la gravité de la fibrose :
• inférieur à 0,3 : fibrose absente ou minime, il n’y a pas lieu de traiter;
• entre 0,3 et 0,6 : fibrose modérée, il n’y a pas urgence à traiter;
• supérieur à 0,6 : fibrose prononcée, le traitement est indiqué (9).
L’Actitest (AT) est un index d’activité commercialisé avec le Fibrotest. Cet index est obtenu par le dosage des marqueurs cités ci-dessus et du taux d’ALAT.
Au moyen d’une prise de sang et d’un calcul, le Fibrotest/Actitest (FT/AT) permettrait donc de connaître le stade de fibrose et le grade d’activité.

Fiabilité ?

Depuis sa conception, le FT/AT peut se targuer d’avoir soulevé autant d’enthousiasme que réveillé de suspicions : le FT/AT est-il fiable ? Si oui, l’est-il pour tous les stades de fibrose et grades d’activité? Chez les co-, comme chez les mono-infectés?
Oui, si l’on en croit son concepteur, le Pr Thierry Poynard, hépatologue au service d’hépato-gastro-entérologie de la Pitié-Salpêtrière (Paris). « Quel que soit le stade de fibrose ou le grade d’activité, le FT/AT présente une bonne valeur diagnostique. Le FT devrait être quasi systématiquement proposé en première intention. En outre, il peut être répété régulièrement; comme les diabétiques avec la glycémie ou l’hémoglobine glyquée, la personne atteinte d’hépatite C devient à même de suivre l’évolution de sa maladie. Quant à la PBH, elle demeure pertinente pour les fibroses compliquées, lorsque le Fibrotest n’est pas ”lisible” (10) ou dans certains cas litigieux, en deuxième intention. » Optimiste, le Pr Thierry Poynard ? Pour argumenter son propos, il dispose en tous les cas d’une abondante littérature évaluant les performances du FT/AT : essais prospectif, rétrospectif, chez les personnes VHC+ avant/après traitement par Peg-interféron/ribavirine, chez les personnes coïnfectées VIH-VHC, comparaison avec les tests concurrents (acide hyaluronique, APRI, index de Forns), etc. (11), l’ensemble étant globalement favorable au FT/AT. Une méta-analyse à paraître et signée de Poynard et al. précise également que la fiabilité du FT n’est pas fonction du génotype, ni de la charge virale, et fait le point sur les valeurs diagnostiques attribuées au test dans les différentes études : celles-ci, exprimées en aire sous la courbe ROC (AUROC) (12), se situent entre 0,73 et 0,89; l’AUROC de l’Actitest se situant entre 0,75 à 0,86. Des valeurs honorables, mais une sensibilité imparfaite et des marges de variation importantes qui nourrissent les inquiétudes des sceptiques.

Non-remboursement

Car des sceptiques demeurent. Il est vrai que les études menées avec le FT/AT peuvent être concluantes, elles ont le défaut d’avoir été réalisées majoritairement par les demandeurs du brevet du FT/AT (13). Un tel conflit d’intérêts pose problème lorsqu’on connaît les possibilités que confèrent les analyses statistiques. Les études indépendantes sont moins abondantes :
• l’étude menée par l’Association française pour l’étude du foie (AFEF) conclut à la nécessité d’améliorer la valeur diagnostique du FT/AT chez les patients coïnfectés VIH-VHC et de considérer des paramètres tels que la prise d’un traitement anti-VIH (14) ;
• l’étude de Rossi et al. attribue au FT/AT un taux d’erreur de 20 %. Mais Rossi n’aurait pas appliqué les conditions analytiques recommandées pour le FT/AT, ni pris en compte les erreurs imputables à la PBH (15) ;
• l’étude de Halfon et al. « valide » le FT/AT comme alternative à la PBH pour distinguer les stades F0/F1 des fibroses F2/F3/F4. L’équipe relève 42 cas (16 %) de discordances importantes entre la PBH et le FT/AT, 13 étant imputables à des PBH de faible qualité, 2 au FT/AT (maladie de Gilbert), 25 restant inexpliquées (16).

En définitive, la parole « consensus », qui revient aujourd’hui à l’AFEF, consiste à ne pas opposer les tests sériques et la PBH, ceux-ci ayant des applications « complémentaires » (17). Et s’il n’est pas parfait, il semble établi que le FT/AT pourrait permettre d’éviter un nombre non négligeable de douloureuses et coûteuses PBH (1000 ?).

Dans la pratique, le FT/AT n’est actuellement pas totalement pris en charge par la Sécurité sociale : les dosages des marqueurs sont remboursés, mais les calculs qui donnent la valeur de l’index ne le sont pas. Tout patient, même couvert à 100 %, se voit donc contraint de débourser 50 ? par test. Si la douleur générée par la PBH décourage des patients, la facture présentée pour le FT/AT risque d’être toute aussi dissuasive (cf. encadré p. 14). A la Direction générale de la Santé, on tente de justifier cette position par l’inexistence d’une étude « validant à coup sûr le FT/AT », menée de manière indépendante, en aveugle par rapport à un « gold standard ».

Vitesse de l’onde et dureté du foie

Encore moins invasif que le FT, le Fibroscan utilise la technologie dite d’« élastométrie impulsionnelle » : il s’agit de générer à la surface de la peau, à l’aide d’un appareil de type échographe, une vibration qui va se propager jusque dans le foie. La mesure de la vitesse de déplacement de la vibration permet d’estimer la « dureté » du foie, directement en relation avec le degré de fibrose : plus le foie est dur, plus la fibrose est importante. Le Fibroscan ne donne pas l’activité.

Le Fibroscan présente, d’après ses concepteurs, de nombreux avantages : pas de douleur, pas de prise de sang, pas d’effet indésirable, un résultat opérateur-indépendant, non influençable par des conditions physiopathologiques extra-hépatiques (sauf présence d’ascite ou obésité), un examen qui dure cinq minutes et dont le résultat est connu immédiatement. Séduisant.

Evalué chez 67 patients atteints d’hépatite C par comparaison avec la PBH (18), le Fibroscan a obtenu des résultats encourageants : pour le diagnostic des patients avec une fibrose significative (= F2) et atteints de cirrhose, les AUROC sont respectivement de 0,88 et de 0,99. Des études cliniques à plus grande échelle sont en cours.
Cette présentation n’est pas exhaustive : d’autres techniques que le Fibrotest et le Fibroscan sont actuellement à l’étude pour la mesure de l’atteinte hépatique. Nous y reviendrons ultérieurement. Par ailleurs, de nouvelles stratégies consistent aujourd’hui à coupler deux méthodes (FT/AT et GlycoCirrhoTest…) afin de limiter les risques d’erreur (19). A suivre donc.

Corinne Taéron

(1) Lucidarme D et al, Gastroentérologie clinique et biologique,
Fév. 2003; Vol 27 (2). Stimson G et al, American Journal of Public Health, 2001 Jan; Vol 91 (1).

(2) Zhou D et al. Zhonghua Kou Qiang Yi Xue Za Zhi, Nov. 2002;
37 (6): 449-51.

(3) Van Doornum GJ et al., J Med Virol. 2001 May; 64 (1): 13-20.

(4) Mastromatteo AM et al., Hepatogastroenterology. 2001 Jan.-Feb.;
48 (37): 193-6.

(5) Judd A et al., J Med Virol 2003 Sep; 71 (1): 49-55

(6) Mc Carron B et al., J Viral Hepat 1999 Nov.; 6 (6): 453-6

(7) Lors de la conférence de consensus « Traitement de l’hépatite C » (en ligne sur http://www.arcat-sante.org), le jury a proposé que la PBH ne soit plus indispensable dans certains cas (projet de grossesse, virus de génotype 2/3, etc.).

(8) Colloredo G et al., J Hepatol. 2003 Aug.; 39 (2): 239-44.

(9) Initialement, les résultats du FT étaient présentés par rapport à des valeurs seuils, délimitant des zones de valeurs fiables (= à 0,2 ou = 0,6) ou moins fiables (0,2 – 0,6). Le FT est désormais considéré comme
un index continu. Table de conversion entre la valeur de l’index
et le score F de fibrose sur http://www.biopredictive.com

(10) En raison du risque d’erreur, il est déconseillé d’utiliser le FT/ AT en cas : d’inflammation aiguë, d’hémolyse, de maladie de Gilbert,
d’hépatite aiguë, de cholestase extra-hépatique.

(11) Imbert-Bismut F et al, Lancet. 2001 Apr. 7; 357 (9262): 1069-75.
Poynard T et al, J Viral Hepat. 2002 Mar.; 9 (2): 128-33.
Myers RP et al, Hepatology 2002; 36: 351A.
Poynard T et al, Hepatology. 2003 Aug.; 38 (2): 481-92.
Myers RP et al, AIDS 2003; 17: 721-725.
Myers RP et al, Am J Gastroenterol. 2002 Sep.; 97 (9): 2419-25.
Myers RP et al, Dig Dis Sci. 2003 Jan.; 48 (1): 146-53.
Le Calvez S et al, Hepatology. 2004 Mar.; 39 (3): 862-3.

(12) L’aire sous la courbe ROC (Reveiver Operating Characteristic) est un index compris entre 0 et 1 qui évalue la performance diagnostique d’un test. Plus l’AUROC est proche de 1, plus la performance est grande.

(13) Brevet demandé conjointement par l’Université Paris 5,
le CNRS et l’AP-HP.

(14) « Validation externe du Fibrotest chez les coïnfectés VIH-VHC », Lebray P, AFEF Toulouse, Oct. 2003.

(15) Rossi E et al, Clin Chem. 2003; 49: 450-454.
Response to Rossi et al, by Poynard T et al. Clin Chem (10 March 2003)
Response to Poynard et al, by Rossi E, Clin Chem (21 March 2003)

(16) Halfon P et al, Abstract 68 (oral), 54th AASLD, Boston, Oct. 2003.

(17) “Marqueurs de Fibrose”, communiqué de l’AFEF, Oct. 2003.

(18) Sandrin L et al., Ultrasound Med Biol. 2003 Dec; 29 (12): 1705-13.
http://www.echosens.com

(19) Callewaert et al, Nature Medicine, 2004 Apr., 10 (4) :429-434.