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Grâce aux traitements antirétroviraux, les personnes infectées par le VIH ont recouvré une immunocompétence qui leur permet dorénavant d’envisager la greffe comme un avenir possible.

La transplantation hépatique est l’ultime recours des personnes présentant une cirrhose clinique décompensée (ascite décompensée ou infectée, encéphalopathie, hémorragies par rupture de varices œsophagiennes, hépatocarcinome) ou une fonction hépatique très perturbée (1). Chez les personnes coïnfectées, les indications de la greffe hépatique demeurent cependant limitées par certains paramètres liés au VIH : les candidats à la greffe doivent présenter une infection à VIH contrôlée, avec une charge virale si possible indétectable et un taux de CD4 « raisonnable » (2). L’absence d’antécédent d’infection opportuniste majeure est également requise. Enfin – et ce sont des éléments qui prévalent sur le reste – les ressources en antirétroviraux du patient et son histoire médicale sont évaluées et prises en considération ; l’objectif est de s’assurer qu’une maîtrise de l’infection à VIH pourra être obtenue après l’intervention, et qu’il demeure suffisamment de solutions thérapeutiques pour éviter les situations de sauvetage en post-greffe.

L’attente du greffon

- La greffe d’un organe provenant d’une personne décédée, dite à « donneur cadavérique », est l’intervention la plus fréquemment réalisée.

- Dans la transplantation « domino », le foie greffé est celui d’une personne vivante, souffrant d’une maladie sévère appelée amylose, se caractérisant par une hyperproduction hépatique d’une protéine amyloïde (3). Les dépôts de protéine au niveau des différents organes vont entraîner diverses complications. La transplantation hépatique est parfois l’unique solution permettant de stopper la production hépatique de protéine et de sauver la vie du patient souffrant d’amylose. Ce foie, histologiquement normal, peut à son tour être greffé chez un patient receveur. La survie des patients ayant reçu un greffon domino est comparable à celle des patients ayant bénéficié des autres types de transplantation (4).

Les transplantations domino et donneurs cadavériques imposent généralement un important délai d’attente (de six à dix-huit mois en moyenne) aux patients. Un soutien psychologique, par des professionnels, par des membres d’associations, est parfois proposé dans ce laps de temps. Il permet de répondre (partiellement) aux angoisses des patients.

- La greffe à « donneur vivant » consiste en la transplantation d’une partie du foie d’un donneur vivant volontaire. La récente loi de bioéthique a élargi le champ des donneurs potentiels : peuvent faire le don d’un organe (ou d’une partie, dans le cas du foie) les membres de la famille (fratrie, parents et conjoints des parents, enfants, grands-parents, oncles et tantes, cousins germains), les conjoints, ou toute personne attestant d’au moins deux ans de vie commune avec le receveur. Même si le foie se régénère vite et que la fonction hépatique est le plus souvent totalement restituée en deux à trois semaines, le don n’est pas sans contrainte, ni risque pour le donneur : l’intervention, éprouvante, engendre une fatigue très prononcée ; surtout un risque de mortalité, certes très faible, existe. Par ailleurs, pour qu’une greffe soit possible, l’organe doit répondre à certains critères de taille ; le donneur doit également présenter une compatibilité sanguine avec le receveur et ne pas être infecté par différents virus.

Devenir des personnes greffées

Dans le cadre du protocole proposé à l’hôpital Paul-Brousse (Villejuif), dès le lendemain de l’intervention, le nouveau transplanté débute un traitement immunosuppresseur (généralement à base de tacrolimus ou de ciclosporine, en association avec des corticoïdes) visant à minimiser le risque de rejet, ainsi qu’un traitement prophylactique contre les infections opportunistes.

Le traitement antirétroviral, arrêté au moment de l’intervention, sera repris au 14 e jour, afin de permettre au foie nouvellement transplanté de rétablir progressivement ses fonctions physiologiques et d’éviter les interactions médicamenteuses. En effet, les antirétroviraux, en particulier les antiprotéases, sont métabolisés par les mêmes enzymes que les immunosuppresseurs ; la réintroduction ultérieure des antirétroviraux devra d’ailleurs s’accompagner d’une adaptation très précise des posologies d’immunosuppresseurs, tout autant pour éviter un surdosage toxique en ces traitements, que pour éloigner le risque d’un sous-dosage favorisant le rejet de greffe. Un exercice qui « demande de la discipline de la part du patient et une grande cohérence entre les équipes médicales », commente le P r Daniel Vittecoq (hôpital Paul-Brousse, Villejuif) (5).

On dispose encore de peu de recul sur les greffes hépatiques chez les personnes coïnfectées ; de nombreuses questions demeurent à ce jour sans réponse. Mais les expériences de transplantations – françaises, américaines, espagnoles... – se multiplient, et convergent sur des éléments clefs.

Ainsi, dans toutes les études menées jusqu’à présent, les chances de survie en post-transplantation des personnes coïnfectées semblent tout à fait comparables à celles de personnes non atteintes par le VIH. Une récente étude américaine portant sur 24 patients VIH+ greffés (6) fait état de taux de survie à 12, 24 et 36 mois après transplantation respectivement de 87,1 %, 72,8 %, et 72,8 % VIH+, contre 86,6 %, 81,6 %, et 77,9 % chez des patients non atteints par le VIH. De même, l’expérience française, une des plus avancées à ce jour, apparaît encourageante : « Nous avons pratiqué 24 transplantations : trois pour des hépatites B, 21 pour des hépatites C, dont une double transplantation foie-rein, énumère le Pr Daniel Vittecoq. Sur ces 24 transplantations, trois décès sont à déplorer » (5) (7).

Chez les personnes séropositives au VIH, les rejets aigus de greffe ne sont pas plus, ni moins fréquents que chez les personnes non atteintes, et peuvent majoritairement être contenus par les immunosuppresseurs. De même, le risque de développement d’infections opportunistes après transplantation paraît peu important ; si l’intervention engendre une baisse de CD4, celle-ci est sans conséquence clinique sur le court et moyen terme.

En revanche, les récidives virales sur le greffon, également observées chez les patients monoïnfectés, sont fréquentes et s’ensuivent, parfois, de conséquences sévères. Chez les personnes atteintes par le virus B, les récidives sont le plus souvent aisément maîtrisées par l’administration de lamivudine ou d’adéfovir, en association avec des immunoglobulines anti-HBs.

La situation est généralement plus problématique chez les personnes atteintes par le virus C, souvent de génotype mauvais répondeur et en échec d’un traitement anti-VHC antérieur : à la suite d’une récidive virale sévère, la maladie hépatique peut progresser rapidement vers la cirrhose. En conséquence, la réintroduction d’un traitement anti-VHC apparaît de plus en plus comme un élément incontournable du suivi post-transplantation. Pour quel bénéfice ? Voilà précisément une question qui demeure sans réponse.

Bithérapie anti-VHC en post-greffe : quelle efficacité ?

Sur l’efficacité de la bithérapie anti-VHC (peg-interféron/ribavirine) en post-greffe, les seules données disponibles concernent des personnes non atteintes par le VIH. En moyenne, les résultats du traitement sont moins bons que ceux obtenus chez des personnes n’ayant pas subi de transplantation (25 et 40 % de réponses virologiques prolongées), ce qui peut s’expliquer par la moindre tolérance du traitement en post-transplantation et par le manque d’expérience en ce domaine. En effet, actuellement, la durée, la posologie, la période d’instauration du traitement optimales demeurent inconnues. De même, la corrélation entre la réponse virologique prolongée et l’amélioration histologique (8), ainsi que l’impact du traitement anti-VHC sur le risque de rejet de greffe (9), restent sujets à controverse.

Chez les personnes coïnfectées, le rapport bénéfice/risque de la bithérapie ribavirine/interféron pégylé en post-greffe est encore moins documenté que chez les monoïnfectés VHC.

C’est dire que de nombreuses étapes restent à franchir. Si la transplantation hépatique chez les coïnfectés n’en est encore qu’à ses balbutiements, elle sera assurément un des challenges thérapeutiques des années à venir. L’expérience aidant, il ne fait nul doute que les équipes médicales parviendront à relever ce défi et à améliorer le devenir des personnes transplantées.

(1) Appréciée par le taux de prothrombine, de facteur V ou le dosage de l’albumine.

(2) Dans le cadre du protocole de transplantation Thevic promu par l’ANRS, les critères d’inclusion retenus étaient : CD4 ≥ 150/mm3 et charge virale ≤ 400 copies/mL.
Ces paramètres sont bien sûr à adapter en fonction de l’histoire médicale du patient : chez les patients naïfs de traitement, une charge virale indétectable n’est par exemple pas requise.

(3) L’amylose est en fait un groupe de maladies de physiopathologies distinctes.
(4) « Transplantation hépatique domino : une expérience française », D. Samuel, D. Azoulay, D. Adams, E. Kimmoun, G. Said, R. Adam, H. Bismuth, Journées francophones de pathologie digestive, 07.04.04, Paris. Une augmentation de la production de la protéine amyloïde, sans traduction clinique, est observée chez les receveurs. Les symptômes cliniques de l’amylose n’interviennent pas avant une vingtaine d’années.

(5) Intervention du Pr Daniel Vittecoq, Journée TRT-5/CHV sur les coïnfections VIH-hépatites virales, 23 avril 2004, Paris.

(6) « Survival of Human Immunodeficiency Virus-infected Liver Transplant Recipients », M.-V. Ragni et al., J Infect Dis., 15.11.03 ; 188(10) : 1412-20.

(7) « Liver Transplantation in HIV-HCV Co-infected Patients », E. Teicher, D. Vittecoq, J. Duclos-Vallés, D. Azoulay, D. Castaing, H. Bismuth, A. Roque-Afonso, E. Dussaix, and D. Samuel, abstract 828, 11e CROI, San Francisco, 8-11.02.04.

(8) Si l’amélioration de la fibrose demeure hypothétique, en revanche la réponse virologique prolongée permet une normalisation des enzymes hépatiques, une baisse du score d’activité et améliore le devenir du patient.

(9) La réalisation d’une biopsie avant introduction de la bithérapie anti-VHC pourrait permettre de s’assurer de l’absence de rejet histologique. Par ailleurs, l’instauration d’un tel traitement nécessite de maintenir un niveau suffisant d’immunosuppression.

Le don, malgré les virus

Si en France, les donneurs de foie doivent être exempts de toute infection virale, aux Etats-Unis, la greffe de foies issus de donneurs décédés, infectés par le VHC, est couramment pratiquée. Une intervention rendue possible par les différences entre les génotypes du VHC, influençant la réponse au traitement (on peut greffer un foie infecté par un VHC de génotype 3 « bon répondeur » à une personne atteinte par un VHC de génotype 1 « mauvais répondeur »).
Un Etat américain – l’Illinois – est même allé plus loin récemment, en autorisant le don d’organes entre personnes séropositives au VIH (donneurs vivants ou décédés) ; une disposition qui vise essentiellement à résoudre les problèmes de pénurie d’organes. Qualifiée de « sans danger » par le Dr Robert Murphy (directeur de la recherche clinique VIH/sida, Northwestern University, Chicago), cette transplantation d’un type particulier nécessite de prendre soigneusement en compte les historiques médicaux des donneurs et receveurs, et demande une surveillance très étroite des patients greffés. Les conséquences cliniques de la transplantation d’un organe infecté par le VIH à une personne déjà atteinte par le VIH sont inconnues, mais peuvent logiquement se rapprocher de la situation de surcontamination avec une possible aggravation de la maladie VIH.
En France, malgré une même pénurie d’organes, le don entre personnes séropositives au VIH n’est pas à l’ordre du jour. Les esprits sont toujours marqués par un accident survenu il y a une quinzaine d’années : à l’époque, un foie VIH+ avait accidentellement été greffé à un malade. Celui-ci était décédé peu après la transplantation d’une infection à VIH fulminante.

833 (contre 882 en 2002) transplantations hépatiques ont été effectuées en France en 2003, dont 42 transplantations donneurs vivants. Au 1er janvier 2004, 458 personnes étaient en attente d’une greffe hépatique ; elles étaient 426 au 1er janvier 2003.

Trois questions au professeur Daniel Azoulay, chirurgien au centre hépato-biliaire de l’hôpital Paul-Brousse (Villejuif)

On dit souvent que les personnes coïnfectées par le VIH et les virus des hépatites arrivent trop tardivement à la transplantation. A quel stade de la maladie hépatique faut-il donc envisager la greffe ?

Le patient doit être informé de l’éventualité d’une transplantation hépatique dès le stade de la cirrhose compensée. Cela ne veut pas dire que cette greffe sera nécessairement effectuée, ni même que le patient en aura besoin, mais cette anticipation permet, au patient comme à l’équipe médicale, de ne pas être pris au dépourvu. Cette anticipation est d’autant plus pertinente chez les personnes coïnfectées, car la maladie hépatique conditionne leur pronostic et progresse plus vite en cas d’infection par le VIH.

Au centre hépato-biliaire de l’hôpital Paul-Brousse, nous avons une consultation qui vise précisément à informer les patients de la possibilité d’une greffe hépatique et de ses modalités, et comprend une appréciation de la situation hépatique du malade.

Avec le recul dont on dispose actuellement, que peut-on dire du pronostic après transplantation des personnes coïnfectées ?

D’après notre expérience [à ce jour, le centre hépatobiliaire de l’hôpital Paul-Brousse a réalisé un peu moins de 30 greffes hépatiques chez des personnes coïnfectées, ndlr], nous pouvons dire que le pronostic est excellent à court terme, bon à moyen terme, et encore inconnu à long terme.

Chez les personnes coïnfectées VIH/VHC, la récidive virale est quasi-systématique et se traduit cliniquement dans les mois qui suivent l’intervention. Nous manquons encore de recul, mais il semble que cette récidive peut être sévère, de progression rapide, et préjudiciable au pronostic du patient. Elle nécessite fréquemment la réintroduction d’une bithérapie peg-interféron/ribavirine. Chez les personnes coïnfectées VIH/VHB, le pronostic est meilleur car la récidive paraît plus facile à contrôler.

Cependant, l’écueil le plus important en post-transplantation réside peut-être dans les interactions entre les différents traitements, terriblement difficiles à manager.

Le délai d’attente du greffon peut également conditionner le pronostic : si, dans le cas de la transplantation à donneur vivant, les patients sont greffés relativement tôt, il n’en va pas de même pour les greffes à donneurs cadavériques. Or, dans le cas d’un patient souffrant d’hépatocarcinome, l’attente augmente la probabilité que le cancer essaime hors du foie et assombrit de ce fait le pronostic. A ce sujet, ajoutons qu’il n’existe pas d’égalité face aux greffons en France. En effet, si l’attribution des greffons se fait par régions, nous recevons régulièrement à Paul-Brousse des patients envoyés par des hôpitaux de province, candidats à la transplantation. Pour autant, notre pool de greffons n’est pas augmenté en conséquence.

Comment l’équipe soignante appréhende-t-elle le risque de l’intervention ?

Avant de prendre la décision de réaliser des greffes chez des personnes coïnfectées, nous avons consulté l’ensemble du personnel soignant pour savoir si tout le monde était prêt à prendre ce risque ; un risque bien réel, je vous assure, et qui nous hante en permanence durant l’intervention. Jusqu’à présent, trois personnes se sont blessées dans ce cadre ; à chaque fois, c’est le branle-bas de combat, la prophylaxie, les contrôles, l’angoisse... Alors comment appréhende-t-on ce risque ? On l’a accepté, donc on y va, on serre les fesses pendant douze heures... Je pense que nous appréhenderions ce risque avec d’autant plus de panache, si nous avions la reconnaissance de la société. Or, ce n’est pas le cas, personne ne semble s’intéresser à ce sujet.

Propos recueillis par C. T.

Coïnfection VIH-hépatites virales

La greffe hépatique, un avenir possible

L’attente du greffon

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