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Spécial congrès
de l'AASLD à Boston |
| Optimiser l'usage des traitements |
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Innovations majeures du 54e congrès de l’American
Association for the Study of Liver Disease (AASLD), qui
s’est déroulé du 25 au 29 octobre dernier à Boston, la
précision des critères de réponse au traitement de l’hépatite
C va optimiser l’usage des traitements disponibles sans
constituer pour autant un progrès thérapeutique réel face
au virus. Moins percutante, la personnalisation des traitements
a encore des preuves à faire.
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Initiée par la Commission
européenne, l’étude Dynamically Individualized Treatment
of Hepatitis C Infection (DITTO-HCV) (1 et 2), présentée
à l’AASLD 2003 vise un double objectif : d’une part, mieux
connaître la cinétique des traitements actuels sur le
virus de l’hépatite C afin d’en optimiser l’efficacité.
A cette fin, elle entend déterminer des marqueurs prédictifs
de réponse ou d’échec au traitement. Du point de vue thérapeutique,
la recherche définit précisément chez quels patients poursuivre
ou non le traitement avec une probabilité optimisée de
réussite. En termes de qualité de vie, elle vise à ne
pas administrer de façon injustifiée un traitement extrêmement
lourd avec des conséquences potentiellement importantes
sur la vie quotidienne : travail, vie affective… D’autre
part, et toujours dans une optique d’optimisation des
résultats, elle s’oriente clairement vers la personnalisation
du traitement (cf. encadré p. 13). L’innovation majeure
réside en l’intégration des paramètres personnels, et
plus particulièrement la cinétique virale qui conditionne
la réaction au traitement.
Soutenue par le programme qualité de vie FP5 de la Commission
européenne, les laboratoires Roche et Maxim Pharmaceuticals,
l’étude DITTO-HCV débutée en avril 2001 inclut 300 patients
en France, Allemagne, Grèce, Israël, Italie Hollande,
Espagne, Suède et Suisse. Le paramètre clef en est la
mesure de la rapidité de la baisse de la charge virale.
Le standard actuel de prévisibilité de réussite ou d’échec
d’un traitement s’évalue aujourd’hui en ces termes : après
12 semaines de traitement, la indétectabilité de la charge
virale conduit à une valeur prédictive positive, soit
au succès du traitement, de 65 % ; à l’inverse, la présence
du virus dans l’organisme permet d’affi rmer une valeur
prédictive négative de 97 %. Spécialiste de la cinétique
virale du VHC, le Pr Avidan Neumann de l’université Bar-Ilan
en Israël, et coordinateur de l’étude constate que « la
fiabilité du test actuel en valeur prédictive négative
est satisfaisante. Mais il n’en va pas de même concernant
la valeur prédictive positive puisque 69 % des non-répondeurs
ne sont pas précocement identifiés ».
DITTO-HCV vise à plus de précision en un mois, voire en
une semaine seulement, pour décider en connaissance de
cause de la continuation ou de l’arrêt du traitement de
référence. Fiabilité des nouveaux critères Cette partie
de l’étude fait appel à 134 patients (67 % de génotype
1, 28 % de génotypes 2-3 et 5 % de génotype 4) chez lesquels
la charge virale est mesurée à J-0, J-1, J-4, J-7, J-8,
J-15, J-22 et J-29, puis aux semaines 6, 8, 10 et 12.
Rétrospectivement, l’étude identifie cinq nouveaux critères
de réponse précoce :
– la négativation de la
charge virale à la 12e semaine de traitement ;
– le même paramètre mesuré à la 4e semaine ;
– la seconde chute de la charge virale supérieure à 0,6
log/semaine soit entre les 8e et 29e jours de traitement,
soit entre les 15e et 29e jours ;
– la combinaison
entre la première et la seconde chute de la charge virale.
Le Pr Avidan Neumann est formel : « Nous obtenons 93
% de valeur prédictive positive chez les patients répondant
à ces critères et 100 % de valeur prédictive négative
chez ceux qui n’y répondent pas. » L’importance de
la courbe de baisse de la charge virale sous traitement
rappelle ce que l’on connaît dans le VIH.
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| Des résultats à confirmer |
Le Pr Avidan Neumann poursuit sur l’impact de l’étude
: « Cinq mesures de la charge virale par PCR coûtent
moins en qualité de vie pour un patient et en dépenses
de santé à la collectivité qu’un traitement qui s’avérerait
inefficace. » Mais il nuance en suggérant que les
résultats de DITTO-HCV soient confirmés par de plus larges
études, même s’il en cite une, concordante (3), qui tend
à démontrer qu’une baisse de la charge virale de 0,5 à
0,6 log, à la suite du premier jour de traitement, semble
également un bon indicateur de réponse virologique soutenue.
Un bémol toutefois : si la logique d’optimisation des
traitements n’est en soi pas critiquable, il ne faudrait
pas qu’elle serve de justification pour considérer que
l’hépatite C ne mérite pas davantage d’investigations.
La logique explicite de coût-efficacité qui anime l‘étude
présente certes des aspects bénéfiques tant pour les patients
qui évitent les contraintes d’un traitement lourd pour
un résultat plus qu’incertain, qu’en termes de coûts pour
la collectivité. Mais optimiser l’usage des médicaments
disponibles ne doit pas faire oublier la forte proportion
de patients qui n’y répondent pas, faute de molécule efficace.
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| Alexandre Biosse-Duplan |
(1) Neumann AU, Schalm SW, von Wagner M, Germanidis G,
Lurie Y, Missale G, Martell M, Vrolijk J-M, Norkrans G,
Soulier A, Verheij-Hart E, Colucci G, Ferrari C, Zeuzem
S & Pawlotsky J-M. Early viral kinetics prediction of
sustained virological response after 1 or 4 weeks of peg-interferon-a-2a
and ribavirin therapy (DITTO-HCV Project). Presente a
l'AASLD 2003 a Boston. Abstract n° 192. Hepatology,
octobre 2003, Vol. 37, n° 4, Suppl. 1, 248A.
(2) Zeuzem S, Pawlotsky J-M, Hagai E, von Wagner M, Goulis
I, Lurie Y, Gianfranco E, Vrolijk J-M, Esteban JI, Soulier
A, Verheij-Hart E, Hansen B, Tal R, Ferrari C, Schalm
SW & Neumann AU. Etude internationale, multicentrique
randomisee et controlee comparant le traitement standard
et individualise chez les patients atteints d'hepatite
C chronique (DITTO-HCV Project), presente a l'AASLD 2003
a Boston. Abstract n° 317. Hepatology, octobre 2003,
Vol. 37, n° 4, Suppl. 1, 310A.
(3) Ferenci et al, Lancet 2002 ; Laydon et al, JVH, 2002.
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| Personnalisation
: tout reste à prouver |
Dans l’étude
DITTO-HCV, le traitement de référence consiste en
l’administration de peg-IFN -2a associé à la ribavirine.
Une personnalisation est tentée avec des résultats
mitigés. Selon cette étude, la réponse virologique
soutenue au traitement, soit l’absence de virus
détectable six mois après l’achèvement du traitement,
est :
– chez les génotypes 1 de 58 % chez les patients
soumis au traitement standard (peg-IFN -2a 180 mcg
par semaine et ribavirine 100 à 1200 mg par jour
selon le poids pendant 48 semaines), versus 49 %
chez les traitements individualisés ;
– chez les génotypes 2 et 3 (24 semaines de traitement),
les traitements personnalisés offrent 90 %
de réponse contre 87 % avec le traitement standard.
Si, à ce stade, la personnalisation du traitement
ne convainc guère, le Pr Stefan Zeuzem, directeur
du service de médecine interne à l’hôpital universitaire
de Hambourg, investigateur principal de DITTO-HCV,
relève : « Nous avons mis en évidence qu’un
groupe de patients, classé comme répondeur virologique
précoce, présente de meilleures chances de réponse
virologique soutenue au traitement standard. »
Sont définis comme répondeurs précoces les patients
qui éliminent au moins 99 % de l’ARN viral
au cours du premier mois de traitement. L’étude
démontre que parmi eux, 83 % peuvent présenter
une réponse virale soutenue, y compris chez les
génotypes 1. Dans le bras de traitement personnalisé,
un taux intermédiaire de réponse soutenue de 71
% est même obtenu chez des répondeurs précoces traités
par bithérapie pendant les seules 6 premières semaines
de leur traitement, puis continuant avec le peg-IFN
en monothérapie pendant les 42 semaines restantes.
La personnalisation des traitements – synonyme pour
beaucoup d’un allègement – n’est pas pour aujourd’hui,
tout au moins chez les génotypes 1. Mais le génotype
perdrait-il quelque importance face à des traitements
mieux ciblés ? |
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