Les molécules de la classe des anti-CCR5

Des antirétroviraux qui bloquent le passage

Les CCR5 sont des récepteurs présents sur chaque cellule que le VIH peut utiliser comme porte d’entrée. Les anti-CCR5 visent ainsi à empêcher le virus de passer. Si ces nouveaux antirétroviraux constituent un espoir, ils suscitent encore des questions et incitent à la prudence, alors que trois grandes firmes pharmaceutiques démarrent d’ores et déjà des essais cliniques de phase II et s’engagent ainsi dans une course aux molécules.

De nouvelles molécules sont toujours nécessaires afin de lutter contre les virus devenus résistants, d’apporter des solutions aux problèmes qui font la pénibilité des traitements classiques – effets indésirables, toxicité, nombre de pilules et de prises quotidiennes –, mais aussi faire preuve de plus d’efficacité, de moins d’induction de résistances et, pourquoi pas, simplifier les traitements. Les molécules appartenant à la classe des anti-CCR5 pourraient répondre à ces attentes.

 

Pour mémoire, la cible visée par ces nouveaux produits n’est pas virale. Il s’agit de molécules qui, s’attachant au récepteur CCR5 présent à la surface des cellules, empêchent les virus de l’utiliser pour y entrer. L’idée même de cette technique est le résultat des années de recherche sur la pathogenèse du VIH. Il a fallu comprendre que le virus utilisait un co-récepteur en plus de la molécule CD4 pour pénétrer dans les cellules cibles puis identifier ces co-récepteurs. Mais il a aussi fallu prouver leur utilité dans le processus d’entrée du virus. C’est en étudiant le cas de personnes exposées et résistantes à l’infection que l’on a compris cette résistance. Ces individus étaient porteurs d’une variation génétique, appelée « delta 32 », les privant partiellement ou totalement de récepteurs CCR5. Ainsi apparut l’idée des anti-CCR5 : en bloquant ces récepteurs, on devait être capable de reproduire la résistance des personnes non contaminées. C’est ainsi que plusieurs laboratoires ont recherché de telles molécules et qu’à ce jour, trois candidats sont en cours de test.

Les « virus R5 »

 

Présentée ainsi, la piste semble prometteuse mais il convient néanmoins d’étudier aussi les difficultés de cette approche. Le principal écueil est l’existence de deux types de virus, les uns utilisant effectivement le CCR5 que l’on appelle maintenant « virus R5 », les autres, le récepteur CXCR4, appelés « virus X4 ». Mais il existe aussi les virus « dual-tropic » utilisant indifféremment l’un ou l’autre des co-récepteurs ainsi que des individus porteurs de virus des deux types. Mais surtout, la difficulté vient de ce que le virus est capable de muter d’un type à l’autre.

 

Dans l’histoire naturelle de la maladie, cela se produit généralement à un stade avancé, lorsque l’immunité est déjà sévèrement réduite. Les condi-tions dans lesquelles ce changement de tropisme s’opère ne sont pas encore clairement établies. L’hypothèse la plus intéressante propose que la pression sélective capable de provoquer cette évolution serait la diminution parmi les cellules cibles de celles porteuses de récepteurs CCR5. Le virus serait alors contraint de s’adapter pour pouvoir infecter d’autres types cellulaires. C’est pourquoi les recherches cliniques sur ces produits ne peuvent ressembler à celles menées sur des produits dont les mécanismes sont déjà connus. Ces essais devront donc apporter des réponses de deux ordres : d’une part les caractéristiques classiques de ces antirétroviraux et d’autre part tout ce qui tourne autour de leur mode d’action particulier qui ne vise que les virus R5. Les données préliminaires déjà connues, efficacité et tolérance à court terme, ont permis de constater qu’on avait à faire à des candidats comparables aux antiviraux connus. Les essais qui démarrent devront déterminer les doses optimales mais aussi clarifier certaines incertitudes.

Incertitudes et effets secondaires

Jusqu’à présent les essais d’une nouvelle molécule s’accompagnaient toujours d’études permettant de connaître les mutations que le virus était susceptible d’acquérir pour y échapper. Pour une fois qu’un antiviral s’attaque à une cible qui n’est pas le virus lui-même, on devait s’attendre à éviter cette question. Mais une parade possible du virus est déjà connue, il peut muter vers le type X4. Ne maîtrisant pas bien les conditions du basculement naturel, il n’est pas possible de prévoir si l’usage d’un anti-CCR5 est suffisant pour stimuler la mutation virale vers le type X4.

 

A partir de l’hypothèse selon laquelle ce type apparaîtrait lorsque la présence de cellules exprimant CCR5 se fait rare, on peut raisonnablement penser que l’usage d’un anti-CCR5 crée artificiellement cette situation. Bien entendu, de même que la pression crée par un traitement classique peut faire apparaître des résistances tant que la virémie est élevée, il s’agit de savoir si la réduction de charge virale est suffisante pour échapper à ce risque de basculement. Ce sera donc une des réponses les plus attendues pour savoir si cette classe de molécules est réellement utilisable.

 

Il reste aussi à découvrir les effets secondaires de ces molécules. Dans les situations précédentes comme les antiprotéases, des effets indésirables inattendus se sont manifestés plutôt au long cours. Jusqu’à présent, les anti-CCR5 n’ont pas présenté de gros pro-blèmes de toxicité.

 

Mais il s’agit de courtes études exposant des patients au plus pendant dix jours. Subsistent donc les questions qui se posent à plus long terme. Il en est ainsi du risque lié au principe même de ces molécules : le fonctionnement d’un système immunitaire brutalement privé de récepteurs CCR5 n’est pas connu. En effet, il ne suffit pas de savoir que des personnes possédant la mutation delta 32, qui n’ont pas de récepteurs CCR5, se portent bien pour en déduire qu’on peut s’en passer. Le système immunitaire qui se forme pour beaucoup dans les jeunes années de la vie, est habitué à fonctionner avec ce récepteur. Dès lors, peut-il s’en passer aussi facilement que s’il n’en avait jamais eu ? La complexité de l’immunité ne permet à personne de répondre a priori. Seuls les résultats de l’essai de ces molécules à suffisamment long terme permettront de le savoir.

Encore des obstacles

Enfin, il est nécessaire de connaître le type de virus dont le malade est porteur avant d’envisager de lui donner un traitement comprenant un anti-CCR5. En effet, les thérapies combinées proposées dans les essais et contenant une telle molécule ne seront optimales que sur des virus R5. Dans la phase actuelle de développement de ces médicaments, il n’existe qu’un laboratoire capable d’effectuer le test de tropisme qui, du fait de sa rareté, est cher. De plus, le temps nécessaire à l’obtention du résultat est long : environ deux semaines. Par ailleurs, dans leur état actuel, ces tests ont une imprécision comparable à ce qu’était la mesure de charge virale à l’époque où le seuil de détection se situait vers 30 000 copies. Cela revient à une incertitude d’au moins 10 %. Dans ces conditions, des personnes pourraient être soumises à un traitement suboptimal seulement à cause d’une erreur de test. Comment ce risque a-t-il été évalué ? L’immense majorité des personnes contaminées sont porteuses de virus R5. Mais, s’il s’agit de personnes dont le compte de lymphocytes CD4 est bas, les virus X4 sont plus fréquents. Outre leur avancée dans la maladie, ces personnes subiront le risque, le temps nécessaire aux examens, d’être soumis à un traitement suboptimal avec les risques d’apparition de résistances que l’on connaît. A plus long terme, la prise de ce traitement devra s’accompagner d’un test biologique spécifique régulièrement renouvelé, ce qui pourrait limiter son usage dans les pays à faibles moyens où déjà l’accès aux tests de suivi courant est un problème.

 

Tous les malades attendent avec impatience de nouveaux traitements qui soient capables d’améliorer leur qualité de vie. Une nouvelle cible thérapeutique est forcément génératrice d’enthousiasme parce qu’on en espère des améliorations par rapport à ce que l’on connaît. Les nouveaux produits de la classe des anti-CCR5 sont de ceux-là. Mais il faut savoir prendre de la distance et du temps pour répondre aux multiples questions que soulèvent ces nouveaux médicaments. Malheureusement le contexte n’y est pas favorable : trois firmes pharmaceutiques de premier plan se sont lancées dans une course endiablée façon course d’attelage fiévreux dans les grandes plaines de l’Ouest. Ils ne fuient devant aucun danger, c’est juste pour gagner la prime au vainqueur. Seront-ils capables de s’arrêter à temps si un obstacle inattendu se dresse ? Peut-être vaudrait-il mieux pour nous regarder la course de loin.

 

Hugues Fischer