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Les hépatites virales chroniques

L'hépatite B, sa vie son œuvre…

L'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) constitue un problème de santé publique au niveau mondial car on estime à deux milliards le nombre de personnes ayant été infectées au cours de leur vie. Il y aurait actuellement plus de 350 millions de porteurs chroniques du virus de l'hépatite B (1) et plus de 1 million de morts par an. Pourtant, il existe, depuis plus de 20 ans, une prophylaxie efficace par la vaccination.

L'infection se caractérise par une hépatite aiguë, le plus souvent sans symptômes. L'évolution se fait vers une résolution spontanée dans 90 % des cas, mais deux types de complications peuvent survenir chez 10 % des personnes. D'une part, l'évolution vers une forme fulminante d'hépatite (moins de 1 % des cas symptomatiques), d'autre part, l'incapacité du système immunitaire à se débarrasser du virus, entraînant alors pour les patients un passage à la chronicité avec le risque d'évolution vers une cirrhose et une dégénérescence en carcinome hépatocellulaire (cancer du foie). L'hépatite B est la première cause de cancer du foie (> 50 %).

Deux indicateurs sont utilisés pour surveiller la morbidité liée au VHB : la prévalence (2) de l'antigène HBs qui mesure le réservoir de virus et permet d'estimer le nombre attendu de complications liées au portage chronique, et l'incidence (3) des formes aiguës qui mesure la circulation virale dans la population.

Epidémiologie

Les pays d'Afrique noire et d'Asie sont massivement touchés par le virus. Alors que l'Europe occidentale, l'Amérique du Nord et l'Australie sont peu affectées, les pays d'Europe de l'Est et du bassin méditerranéen se trouvent dans une situation intermédiaire.

En France, l'enquête InVS (2003-2004) (4) révèle la présence d'anticorps anti-HBc témoignant d'un contact avec le VHB chez 8,18 % de la population, soit près de 5 millions de personnes. L'hépatite chronique B (active ou non) est présente chez 0,68 % des personnes ayant participé à l'enquête ce qui, reporté à l'échelle de la population française nous donne environ 300 000 personnes (hommes : 1,19 %, femmes : 0,16 %).

La prévalence de l'AgHBs est aussi plus élevée chez les personnes bénéficiaires de la CMU complémentaire (critère utilisé lors de l'enquête comme indicateur indirect de précarité sociale), soit 1,80 % (versus 0,57 % chez les personnes non bénéficiaires). Le nombre supposé de porteurs chroniques a doublé en France depuis les estimations précédentes, ce qui a alarmé les autorités. Il y aurait en France 30 000 à 60 000 nouveaux cas de contamination par an. Les cas d'hépatite aiguë sont estimés entre 1 200 et 8 000 par an (5), dont environ 15 cas d'hépatite fulminante.

Les décès sont estimés à plus de 1 500 par an (2001). 84 % des sujets décédés d'une hépatite B étaient atteints d'une cirrhose et 31 % d'un carcinome hépatocellulaire sur cirrhose (6). Une proportion importante (30 à 50 %) des cancers primitifs du foie est associée à une contamination par le VHB. Le nombre de décès annuels par cancer primitif du foie en France était de 4 335 en 1994 (Inserm).

La prévalence de marqueurs d'infections par le virus B est de 0,72 % chez les femmes enceintes. Si les femmes issues de l'immigration ont un facteur de prévalence de 2,56 %, les femmes d'origine française affichent un taux de 0,15 %. Le virus peut être transmis à l'enfant. On estime que plus de 3 000 nouveau-nés par an sont susceptibles d'être contaminés par le VHB. En outre, 95 % de ces enfants seront des porteurs chroniques du virus. Enfin, 20 % des femmes échappent au dépistage de l'hépatite B, pourtant obligatoire au deuxième trimestre de la grossesse. Même lorsqu'elles le sont, deux nouveau-nés sur cinq échappent à la séro-vaccination.

Un virus compliqué

Le VHB (virus de l'hépatite B) est de la famille des hépadnavirus. C'est un virus à ADN avec enveloppe. La protéine d'enveloppe porte l'appellation Ag HBs. (Ag signifie antigène (7)). La protéine de capside est appelée Ag HBc et sa forme soluble (celle qui circule dans le sang) est l'Ag HBe. Certains virus dits « mutants de core » ne synthétisent plus Ag HBe.

Transmission et évolution

Le VHB peut être transmis à partir des liquides biologiques provenant d'individus infectés, en particulier le sang et les sécrétions sexuelles (sperme, sécrétions vaginales). La transmission du virus se fait par voie sanguine : transfusions de sang ou de ses dérivés (ce mode de contamination est devenu plus rare depuis le dépistage systématique du virus B chez les donneurs de sang), inoculation accidentelle : acupuncture, tatouages, piqûre par du matériel infecté (toxicomanes par voie intraveineuse ou chez les professionnels de la santé), et transmission du virus de la mère infectée à l'enfant ou par contact interindividuel (contact hétéro ou homosexuel et contact familial).

Le virus est détectable dans le sang entre 10 et 20 jours après la contamination. Cette phase virémique ne dure que 2 à 3 mois chez 95 % des sujets infectés, mais persiste chez les porteurs chroniques. Pendant la phase de virémie, le virus est présent dans les larmes, la sueur, la salive, le sperme et les sécrétions vaginales. La durée d'incubation va de 50 à 100 jours.

10 % des sujets contaminés deviennent porteurs chroniques (15 % chez les hommes, 5 % chez les femmes). Les nouveau-nés de mère infectée vont développer une infection chronique B dans 90 % des cas. Les patients immunodéprimés (chimiothérapie anticancéreuse, hémodialysés, porteurs du VIH) infectés par le VHB le gardent dans 40 % des cas.

30 % des sujets atteints d'hépatite chronique B vont évoluer vers la cirrhose en 10 ans et 20 % d'entre eux développeront un carcinome hépatocellulaire. Le risque de cancer est multiplié par 100 par rapport aux non-porteurs du virus B.

Les différentes phases

1) L'hépatite aiguë : il n'y a pas de symptômes dans 90 % des cas. Si des symptômes apparaissent, ils sont peu spécifiques : asthénie, anorexie, température, puis ictère (jaunisse). Les transaminases sont élevées (1 000 à 4 000 UI). Une glomérulonéphrite, une arthrite peuvent survenir, liées à des dépôts de complexes immuns. Une fois sur cent, l'hépatite aiguë B peut prendre une forme fulminante et conduire presque invariablement au décès en l'absence de transplantation hépatique.

2) Le portage chronique est une atteinte hépatique nécrotique et inflammatoire évoluant depuis 6 mois au moins. il est caractérisé par trois phases après l'épisode aigu, dont la durée est très variable en fonction des individus :

> la phase réplicative qui correspond à une forte multiplication du VHB dans le foie, confirmée par la persistance de l'antigène HBe et la présence d'une grande quantité d'ADN viral dans le sang (de l'ordre de 109, soit un milliard de particules virales par ml). Cette phase de tolérance immunitaire dure plusieurs années. L‘activité de l'hépatite chronique demeure faible, comme témoigne l'élévation modérée des transaminases, lesquelles sont parfois même normales. Les lésions hépatiques sont minimes, voire absentes. En revanche, la contagiosité est forte. En cas de contamination à la naissance, la phase de tolérance immunitaire peut être très longue (plusieurs dizaines d'années) ;

> la phase « de séroconversion » est brève et correspond à la destruction d'hépatocytes (cellules du foie) infectés. Les transaminases augmentent à nouveau, signe de la réaction immunitaire, alors que la multiplication virale diminue. Paradoxalement, c'est au cours de cette phase que les lésions du foie sont les plus graves. En effet, ce n'est pas le virus qui est responsable de la destruction des cellules hépatiques, mais le système immunitaire lui-même. Les lymphocytes s'attaquent aux cellules hépatiques infectées présentant à leur surface des antigènes viraux. Ainsi, l'organisme détruit ses propres cellules ;

> la phase non réplicative où le virus ne se multiplie plus ou faiblement (moins de 100 000 particules virales par ml). Son code génétique s'est intégré à celui de son hôte. L'absence d'activité de l'hépatite chronique est attestée par des transaminases normales ou peu élevées. Le passage à la troisième phase, et donc au statut de « porteur inactif », aussi appelé « porteur sain », est d'autant plus fréquent et d'autant plus rapide que la réaction immunitaire a été forte et que l'activité de l'hépatite chronique a été marquée. Il s'accompagne de la disparition de l'antigène HBe au profit de l'anticorps anti-HBe c'est la séroconversion HBe, qui signe la fin de la réplication virale.

En théorie, la menace diminue au cours de cette dernière phase de l'hépatite chronique. Mais deux éléments obligent à nuancer cet optimisme. D'une part, la disparition de l'antigène HBe est souvent précédée ou accompagnée par une nouvelle poussée de l'hépatite (cette hépatite de séroconversion peut même, exceptionnellement, prendre une forme fulminante). D'autre part, de nouvelles périodes de réactivation virale ne sont jamais à exclure, avec une réapparition de l'antigène HBe et une nouvelle augmentation de l'ADN viral. C'est notamment en raison de ce risque qu'un suivi régulier demeure nécessaire, même à ce stade.

Diagnostic

Le diagnostic précis est sérologique. Dans le sang, on distingue deux types de marqueurs viraux : les antigènes (Ag), qui constituent un signe direct de la présence du virus et les anticorps (Ac), ou immunoglobulines, produits par l'organisme lui-même et reflétant la réaction immunitaire de l'organisme. A chaque antigène correspond un anticorps. L'anticorps anti-HBs est spécifiquement dirigé contre l'antigène HBs, antigène « de surface » du VHB.

Les différents marqueurs de l'hépatite B n'apparaissent pas au même stade de la maladie et ne sont pas faciles à interpréter. Dans un premier temps, on peut détecter l'antigène HBs, qui persiste en général entre une semaine et trois mois. Simultanément, ou peu après, apparaît l'antigène HBe, témoin de la multiplication du virus. C'est là que les risques de transmission sont les plus grands. Puis apparaissent les anticorps produits par l'organisme pour lutter contre le virus. Le premier à apparaître, moins d'un mois après la contamination, est l'anticorps anti-HBc, dirigé contre l'antigène HBc, l'antigène central du VHB, que l'on ne recherche jamais car il n'est pas détectable dans le sang. Lors de la phase aiguë de l'hépatite B, l'anticorps anti-HBc est de classe IgM (IgM anti-HBc) ; à l'inverse, une hépatite chronique active se traduit généralement par une augmentation exclusive des anti-HBc de type gamma (IgG anti-HBc).

Puis apparaît ensuite l'anticorps anti-HBe, qui vient en remplacement de l'antigène HBe. Ce passage de l'état de porteur d'antigène à celui de porteur d'anticorps signe la séroconversion. La séroconversion HBe est le signe que la réplication virale diminue, autrement dit que le virus se reproduit avec moins de vigueur. Pour les chanceux, elle est annonciatrice d'une autre séroconversion, la séroconversion HBs.

Après la disparition de l'antigène HBs et l'apparition de l'anticorps anti-HBs, ce dernier pourra demeurer plusieurs années avant de disparaître à son tour. Il ne restera alors que l'anticorps anti-HBc, signe d'une hépatite ancienne (et guérie) et de l'immunisation de l'organisme. Si l'antigène HBe persiste au-delà de huit à dix semaines après l'apparition des symptômes de l'hépatite, c'est que la réplication virale se poursuit et qu'une infection chronique se développe. Dans ce cas, l'antigène HBs ne disparaîtra pas non plus et l'anticorps anti-HBs n'apparaîtra pas.

Le passage de l'Ag HBs à l'anti-HBs est possible pendant les 2 dernières phases (spontanément, cette évolution se produit dans 1 % des cas par an).

Le porteur inactif appelé injustement « porteur sain » a des transaminases normales, Ag HBs+, Ag HBe-, ADN VHB-. Il est contagieux et n'a pas toujours un foie normal à la biopsie.

Evolution des marqueurs

L'antigène HBs prouve que le virus est présent dans l'organisme ; sa persistance plus de deux mois fait craindre le passage à une forme chronique.

L'anticorps anti-HBs est un indicateur d'immunisation contre le VHB.

L'antigène HBe témoigne de la multiplication du virus et donc d'un risque de contagion important.

L'anticorps anti-HBe signale la fin de la période de multiplication virale.

L'anticorps anti-HBc est un signe que l'organisme a, un jour ou un autre, croisé le virus de l'hépatite B mais il ne dit pas si la personne est malade ou guérie.

Virus mutant pré-C

Chez certaines personnes atteintes d'hépatite chronique B, la multiplication virale persiste après la séroconversion HBe. Cela signale habituellement la présence d'un virus mutant, qui se caractérise par une mutation dans la région pré-C ou pré-core (core signifiant « noyau central »). Ce virus mutant, initialement décrit comme une nouvelle souche du VHB, semble en fait émerger au cours de l'infection par le virus B « sauvage » (c'est-à-dire classique) sous la pression de la réponse immunitaire de l'organisme. Il présente la particularité de ne plus exprimer l'antigène HBe, tout en conservant sa capacité de multiplication et son caractère pathogène. Bref, en dépit de la séroconversion HBe, la maladie est encore à un stade actif.

Ce cas de figure, fréquemment rencontré dans les pays du bassin méditerranéen (notamment le sud de l'Italie), représentait il y a dix ans environ 20 % des hépatites chroniques B en France. Il devient maintenant beaucoup plus répandu et concerne aujourd'hui les deux tiers des porteurs chroniques du virus dans l'Hexagone. L'infection par un mutant du virus B est souvent marquée par des fluctuations importantes de la multiplication virale et de l'activité de l'hépatite chronique, avec des phases de poussée de la maladie suivies de rémissions transitoires. Ces accalmies passagères posent d'ailleurs un problème de distinction avec le portage chronique inactif du VHB. Une normalisation des transaminases (relevée dans 20 à 30 % des cas d'hépatite chronique B avec antigène HBe négatif), même accompagnée d'une baisse de la charge virale en dessous du seuil de 100 000 unités, ne suffit pas à conclure au portage inactif : il ne s'agit peut-être que du creux de la vague. Seul un suivi sur plusieurs mois peut permettre de distinguer clairement le véritable portage inactif d'une phase de rémission de l'infection par un virus mutant.

On dit parfois que le virus mutant pré-C entraîne des hépatites chroniques d'évolution plus sévère, mais cela est peut-être imputable à une durée plus longue de la maladie. Une autre particularité de cette forme d'hépatite chronique B est la nécessité d'adapter la stratégie thérapeutique.

Mesure de la charge virale

La quantification de la charge virale se fait par la mesure de l'ADN du virus dans le sang. Il existe essentiellement deux méthodes l'amplification du signal (ADN branché) ou l'amplification génomique (PCR). Les tests les plus sensibles permettent de détecter des concentrations inférieures à 50 copies/ml.

Le nombre de particules virales est exprimé en puissance de 10 ou en échelle logarithmique. Lorsque la charge virale fluctue entre l'indétectabilité et 10 000 copies/ml, soit 104 ou 4 log, l'hépatite est considérée comme inactive. Au-delà de 100 000 copies/ml, soit 105 ou 5 log (la charge virale peut aller au-delà de 10 milliards de copies/ml, soit 1010 ou 10 log), elle est considérée comme active. Entre 10 000 et 100 000 copies soit entre 104 et 105, ou entre 4 et 5 log, l'interprétation est plus délicate. Dans certains cas, cela correspond à une hépatite inactive ; dans d'autres, à une hépatite active faiblement virémique. Seul un suivi dans le temps permet de se faire une idée.

Il faut interpréter les évolutions avec un certain recul. Une charge virale qui passe de 100 000 à 200 000 copies, c'est une charge virale qui ne bouge pas. Pour que l'évolution soit significative, il faut qu'elle soit au moins d'un facteur 10. Et même une augmentation d'un log de la charge virale n'est, à elle seule, pas forcément très parlante. Elle le devient lorsqu'elle est conjuguée à une élévation des transaminases. Ces deux critères associés sont le signe d'une recrudescence de l'activité de l'hépatite. Toutefois, l'augmentation de la charge virale peut précéder celle des transaminases. C'est pourquoi, en cas d'hépatite inactive, elle peut être annonciatrice d'une réactivation et impose de rapprocher la surveillance.

Prévention

Le vaccin contre l'hépatite B prévient la survenue de maladies graves : hépatites aiguës fulminantes, cirrhoses, cancers (cancer du foie) ; à ce titre, c'est le premier vaccin disponible contre un cancer. Son efficacité atteint pratiquement 100 %. La France s'est engagée dans un programme de vaccination, à la suite de la recommandation de l'Organisation mondiale de la santé de 1991. Les bénéfices de la vaccination contre l'hépatite B sont importants et démontrés. 90 % des sujets vaccinés (par le vaccin recombinant ou celui dérivé du plasma) gardent un taux protecteur d'anti-HBs (>10 mUI/ml) pendant 5 ans au moins. 3 % des sujets immunocompétents ne répondent pas au vaccin disponible mais tireront sans doute bénéfice de ceux qui sont à l'étude. Les enfants nés de mères porteuses de l'AgHBs reçoivent à la naissance à la fois les immunoglobulines anti-HBs (qui protègent 6 semaines) et le vaccin.

La possibilité, non démontrée mais médiatisée, de survenue de cas de sclérose en plaque imputables au vaccin a bloqué ce programme. Aucune étude française ou internationale n'a démontré la réalité de ce risque. Des experts ont étudié ces risques supposés liés à la vaccination contre l'hépatite B mais pour eux, ils ne remettent pas en cause les bénéfices et les recommandations pour la vaccination contre l'hépatite B sont maintenues. La France a toujours un préjugé d'avance…

Michel Bonjour

Les traitements et le suivi d'une hépatite B seront traités dans le prochain article.

(1) Heymann D.-L. Control of communicable diseases manual. APHA, Washington DC, 2004, pp 253-61.

(2) Nombre de personnes souffrant d'une maladie, par rapport à une population déterminée, à un moment donné.

(3) Désigne le rapport entre le nombre de nouveaux cas d'une maladie survenus dans une population exposée, pendant une période donnée, et l'effectif de cette population.

(4) Estimation des taux de prévalence des anticorps anti-VHC et des marqueurs de l'hépatite B chez les assurés sociaux du régime général de France métropolitaine, 2003-2004. Analyse descriptive, InVS, janvier 2005.

(5) Flahault A., Dreau H., Farran N. et al. Epidémiologie des maladies transmissibles en médecine générale, Bilan du réseau « Sentinelles » en 1996. Bull Epidémiol Hebd1997 ; 33: 149-51.

(6) L'étude, promue par l'ANRS, a été présentée au congrès de l'European Association for the Study of the Liver (EASL - Vienne, 26-30 avril).

(7) On appelle antigène toute substance étrangère à l'organisme capable de déclencher une réponse immunitaire visant à l'éliminer.

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